值得一提的是,这12款潜在重磅疗法中,9款针对免疫学和炎症(I&I)领域。该公司研发负责人Houman Ashrafian博士表示,赛诺菲的研发重点之一是全力投入I&I领域的研发。在这一领域,该公司的研发和商业化管线中拥有19款新药,可能在21个适应症中具有成为“first-in-class”新药的潜力。
免疫学和炎症领域是近年来蓬勃发展的新药开发领域之一,根据风投机构Atlas Venture的2023年度盘点,这一领域目前有超过330款在研新药,靶向165个靶点,治疗75种适应症。多个靶点已经得到临床验证并且有新药获批上市。
下面我们来看一看部分赛诺菲研发管线中聚焦于I&I的潜在重磅疗法。
Amlitelimab:潜在“best-in-class”OX40信号通路阻断剂
OX40受体介导的信号通路是激活T细胞的重要信号通路之一。赛诺菲的amlitelimab是一款靶向OX40配体(OX40L)的单克隆抗体,与靶向OX40受体的药物相比,它在抑制T细胞依赖性炎症的同时,不会导致免疫细胞的清除,从而潜在避免了免疫抑制的副作用。
在治疗特应性皮炎的2b期临床试验中,amlitelimab在16周和24周均显著改善患者疾病症状,并且可能具有只需每12周进行一次治疗的潜力,减少患者的治疗负担。
目前amlitelimab治疗特应性皮炎的3期临床试验正在进行中,它还在临床试验中用于治疗哮喘,多发性硬化等其它炎症性疾病。
Frexalimab:延缓多发性硬化和1型糖尿病进展的OX40L抗体
Frexalimab是一款靶向OX40L的第二代单克隆抗体。它能够阻断适应性(T和B细胞)和先天性(巨噬细胞和树突状细胞)免疫细胞活化和功能所必需的信号通路。已经公布的2期临床试验数据显示,接受治疗12周后,多发性硬化患者大脑中新的含钆增强(GdE)脑部T1病灶数在较高和较低剂量治疗组中分别减少了89%和79%。
Lunsekimig:IL-13/TSLP双重阻断剂
Lunsekimig是一款将靶向IL-13和靶向TSLP的重链可变区(VHH)连接在一起的纳米抗体。IL-13和TSLP都是在I&I领域已经经过验证的靶点,同时抑制这两条信号通路可能产生协同作用,产生更强的疗效。
在治疗哮喘患者的1b期临床试验中,lunsekimig与靶向IL-13或靶向TSLP的单药疗法相比,显著改善患者的呼出一氧化氮分数(FeON),这是一个反映气道炎症的指标。这一结果显示阻断这两条信号通路的潜在协同作用。
目前lunsekimig在哮喘患者中的2b期临床试验已经完成首例患者入组,赛诺菲还将在2024年启动2a期临床试验,评估它治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的效果。
TEV’574:潜在“best-in-class”TL1A抗体
阻断TL1A信号通路具有抗炎症和抗纤维化的效果,是治疗炎症性肠病(IBD)等疾病的新兴靶点。赛诺菲和梯瓦(TEVA)公司今年达成合作,共同开发梯瓦公司的在研疗法TEV’574。这是一款具有独特结合表位的TL1A抗体。它与TL1A的结合在阻断TL1A与DR3受体结合的同时,不会影响TL1A与DcR3假受体的结合。这一选择性可能带来更好的效力和安全性。目前TEV’574在2b期临床试验中用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。
Rilzabrutinib:共价可逆布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂
布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是激活B细胞的关键信号通路之一。Rilzabrutinib是赛诺菲收购Principia公司时囊获的口服BTK抑制剂。在慢性自发性荨麻疹(CSU)和哮喘的临床试验中,它在降低顽固性瘙痒方面表现出显著疗效。目前它在多项2期临床试验中用于治疗CSU、哮喘、特应性皮炎等多种适应症。
SAR444656:口服IRAK4蛋白降解剂
SAR444656是赛诺菲和Kymera Therapeutics联合开发的潜在“first-in-class”IRAK4蛋白降解剂。IRAK4是Toll样受体(TLRs)和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制,包括类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎(HS)等等。目前SAR444656正在2期临床试验中接受评估,治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎。
SAR441566:效力可与抗体媲美的口服TNFR1信号通路抑制剂
SAR441566通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象,阻断TNFα与TNFR1的相互作用,然而它不会影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导,从而降低感染风险并提高疗效。在治疗银屑病的1b期临床试验中,它在改善症状的同时表现出良好的安全性和耐受性,目前正在2期临床试验中用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。
这些疗法之外,赛诺菲高管还介绍了该公司大规模利用人工智能(AI),加速新药研发的布局和措施。限于篇幅,本文不再一一赘述。
撰稿人 | 药明康德
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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为提高生产效率、降低能源消耗,使药材受热均匀,有效成分更好地得到保留,本文对小柴胡颗粒连续逆流动态提取进行研究。以浸膏收率、黄芩苷鉴别、甘草鉴别、小柴胡鉴别、黄芩苷含量等为考察指标,采用 L9(34)正交试验优选小柴胡颗粒连续逆流动态提取工艺。结果显示优选的动态逆流提取连续生产工艺为:粗碎粒径 8mm、浸润时间 30min、加料转速 6rpm、饮用水流量 100L/h、提取转速 7rpm、提取时间 180min、提取温度 100℃,浸膏收率、黄芩苷鉴别、甘草鉴别、小柴胡鉴别、黄芩苷含量等均符合质量标准。因此,优选小柴胡颗粒连续逆流动态提取工艺重现性好,有效成分转移率高,为中药应用连续逆流动态提取提供了参考依据。
作者:石朝阳、姜许帆、张文标、乔晓芳
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