截至目前，全球一共批准了 8种原位凝胶注射剂，分别属于镇痛药、精神病药、局麻药等。这些药物在疾病的治疗上具有不可取代的地位，但是存在半衰期短的缺点，需要频繁地注射给药，患者顺应性极差，尤其在应用于精神病、疼痛等疾病时。虽然这些疾病的药物可以通过其他制剂手段获得，比如：微球、脂质体，但微球和脂质体具有制备工艺复杂、难以放大等缺点，因此给很多药企想步入高端注射剂具有较高的技术门槛，因此本文对已上市的注射原位凝胶产品的处方组成、基质以及制备工艺进行收集和阐述，分析总结可注射用原位凝胶的可行性和风险点。
通过查询已上市产品说明书，得知各产品的处方组成如下表1，我们可以清晰地看出，可注射原位凝胶在体系中，均加入有机溶剂，有机溶剂种类分别为N-甲基吡咯烷酮、乙醇、苯甲醇、二甲亚砜；所采用的基质分别有PLGA或PLA等共聚物、大豆磷脂胆碱、二油酸甘油酯、乙酸异丁酸蔗糖酯和原酸酯；其中5种药物为皮下注射、1种为牙周给药、1种为关节腔给药、1种伤口给药；该类产品在注射前均为流动性液体，注射体内后形成原位凝胶，其中不同基质所形成原位凝胶的机制有一定差异，商品名Buvidal的产品形成凝胶机制是产品注射入体后，通过吸水形成液晶，药物通过液晶进行缓慢释放；该产品起到主要缓释作用的辅料是大豆磷脂胆碱和二油酸甘油酯；其他已上市产品均是通过有机溶剂扩散到体内，基质离开有机溶剂后，载体材料沉淀形成原位凝胶达到缓慢释放的效果。其中采用PLGA或PLA为基质的产品最早在1998年获批，采用大豆磷脂胆碱/二油酸甘油酯和乙酸异丁酸蔗糖酯为基质的产品分别在2018年、2023年和2021年获批。通过查询Buvidal和Posimir的专利，我们初步得知Buvidal的处方组成可能为36%wt大豆磷脂胆碱、54%wt二油酸甘油酯和10%wt无水乙醇；通过该处方组成可以看出，大豆磷脂胆碱的用量在处方中的占比较大，而通过查询FDAIIG可知，大豆磷脂在肌肉注射中，最大用量为0.9%，产品中处方用量远远大于FDA IIG的用量，但该处方的优势在于使用的有机溶剂为无水乙醇，与NMP相比，安全性更好；Posimir的处方组成可能为12%wt布比卡因，66%wt乙酸异丁酸蔗糖酯和22%wt苯甲醇，该处方优势各种辅料价格低廉，所用到的有机溶剂为苯甲醇，与NMP相比，更加安全。
2.已上市可注射原位凝胶的基质
聚L-乳酸和乙醇酸（PLGA）是一种以L-乳酸和乙醇酸为原料制备的脂肪族聚酯。因其具有良好的生物相容性和可完全生物降解性，在药物缓释材料、组织工程材料、手术缝合线等医用领域有广泛的应用；丙交酯乙交酯共聚物的型号非常多，它可以根据乳酸和乙醇酸共单体比例进行划分，比例从85：15到50：50不等，虽然型号很多，但是大部分共聚物仅溶于NMP、二氯甲烷等有机溶剂中，不溶于乙醇、苯甲醇等安全性较高的有机溶剂；因此，在制备成原位凝胶所使用的有机溶剂毒性较强，且所能选的有机溶剂种类有限。
目前市面上存在很多产品，该类产品包括在结构上进行改良，增加一定的PEG，改善其亲水性问题，但其价格相对其他材料较贵，生产成本也是一大问题。
大豆磷脂酰胆碱（PC）是一种从大豆中提取的磷脂酰胆碱，可用于脂质体的制备，它也可作为动物给药的载体，大豆磷脂能溶于矿物油、植物油，大豆磷脂暴露于空气中非常不稳定，粉状磷脂很容易吸湿，潮解后，容易氧化酸败变质，体外实验无溶血，无过敏反应，该辅料价格适中，根据药用辅料手册介绍，如果使用非纯化的卵磷脂在制剂中往往具有更大的潜在刺激性。根据专利介绍，丁丙诺啡所采用的大豆磷脂胆碱为90%PC，大豆磷脂胆碱的占比较大，推测Buvidal采用90%PC很大一个原因就是可以降低其刺激性。磷脂胆碱还有一种是蛋黄磷脂胆碱，蛋黄磷脂胆碱是从蛋黄提取出来的，性质与大豆磷脂胆碱相当，它们可以溶于乙醇、苯甲醇、NMP中，所能溶解的有机溶剂种类更广，可供选择的有机溶剂种类也更加广泛。通过查询CDE辅料登记，该类产品辅料厂家较多，可及性较好。
二油酸甘油酯( glycerol dioleate,GDO) 为油酸甘油酯的衍生物，Johnsson 等证实单油酸二甘油酯( diglycerol monooleate，DGMO) /GDO/水体系可表现出液晶的性质；据查询药用辅料手册（原著第四版），未有二油酸甘油酯的辅料记载，但有单油酸甘油酯的记载，单油酸甘油酯是单油酸混合物，主要由单油酸甘油酯组成，混合有不同量的二、三甘油酯，它们由所含单油酸甘油酯的标称含量来定义具体见下表：
查询专利WO2014016428A1得知，商品名丁丙诺啡原位凝胶所使用的二油酸甘油酯质量比例如下：
即二油酸甘油酯占比为80%~97%，单油酸甘油酯和三油酸甘油酯分别占比0.9%~10.9%和1.6%~10.1%。由此可见，单油酸甘油酯和二油酸甘油酯的差异仅仅是二油酸甘油酯和单油酸甘油酯占比不同，二油酸甘油酯辅料中二油酸甘油酯占比更高；通过查询CDE登记情况，目前国内暂无二油酸甘油酯注射级辅料登记，因此若想采用该辅料用于注射级途径，辅料的可及性较差。
乙酸异丁酸蔗糖酯简称SAIB，是一种无色、无味、无臭、透明的粘稠状的物质。它的组成是一个蔗糖分子中的八个羟基，其中二个被乙酸基取代，六个被异丁酸基取代所生成的一种短链酯，国外对其毒性作过系统研究，乙酸异丁酸蔗糖酯在人体内能水解为蔗糖及脂肪酸，对人体无害，属安全的化合物。具有良好的乳化、分散性及粘着性；因此，在食品、制纸、日化等工业部门有广泛的用途。查询FDA IIG数据库，暂未查询到关于SAIB的皮下注射用途，截止目前全球仅批准一款用于注射关节腔给药。该辅料在中国CDE已登记，但目前登记的给药方式为口服给药，该辅料存在的优点：价格较低廉，生产成本较低。缺点：仅有关节腔给药，暂无其他注射途径给药。
聚原酸酯是通过单体缩聚合反应制得，具体反应为原酸酯单体和三元醇单体之间的酯交化反应；它为膏状的半固态物质，具有表面疏水性，不溶于水，溶于四氢呋喃、二氯甲烷和环己烷等少数有机溶剂，聚原酸酯具有水解活性，所以周围环境的湿度对其稳定性影响较大；高分子链上对水敏感的原酸酯键，在含有水蒸汽的环境中会发生断裂，导致相对分子质量降低，本品具有良好的生物相容性和对组织的粘附性以及对药物的阻滞释放，可用作生物粘附性，缓控释骨架，微球载体材料，即可作为小分子载体，也可以作为大分子载体，具有很好的缓释效果。据查询CDE登记号，目前该产品国内暂无产品登记，因此在国内可及性较差。
3.1 基质为PLGA或PLA的共聚物原位凝胶制备工艺
通过查询丁丙诺啡原位凝胶植入剂（商品名：Sublocade）说明书得知，该产品主要是由PLGA和NMP组成，给药方式为腹部皮下注射，据专利US10198218介绍，该制备工艺是将PLGA与NMP放入瓶中，放入振动磨机（jar mill）中，旋转一夜或几天，目视为澄清透明即溶解完全即得聚合物溶液，灭菌用伽马辐射或电子束灭菌；然后将药物与聚合物溶液混合溶解即得。
通过查询Atridox、Eligard、Perseris这三个品种的包装形式得知，这三个品种均是采用注射器A为原料药，注射器B为聚合物溶液，三者均是使用前原料与聚合物溶液混合成溶液状或者混悬状，然后牙周给药或者皮下给药；
通过这4个品种的包装形式以及制备工艺得知，该体系的制备工艺相对简单，唯一的不足就是需要伽马辐射或电子束灭菌。该体系的制剂还存在另一个问题制剂成品均为2~8℃存放，这样给运输等带来较大的麻烦。
3.2 基质为大豆磷脂胆碱和二油酸甘油酯原位凝胶制备工艺
通过查询欧盟批准的丁丙诺啡缓释植入剂（商品名：Buvidal）专利得知，Buvidal的工艺是将适量的大豆卵磷脂（PC）和乙醇称量在玻璃瓶中，并将混合物放在摇床上，直到PC完全溶解形成透明的液体溶液，然后加入甘油二油酸酯（GDO）形成可注射的均相溶液，然后过0.22um滤膜即得。该产品的存放方式为室温，包装形式为预罐装注射器，缓释时长可以达到7天~1个月，缓释时间较长，制备工艺简单，可以通过过滤除菌即可。
通过查询布比卡因原位凝胶（商品名：Posimir）的专利（专利号：US11400019）得知，本品制备工艺仅仅将原料溶于热的苯甲醇，溶解后加入乙酸异丁酸蔗糖酯混合均匀，过滤除菌即得。通过该工艺得知，采用乙酸异丁酸蔗糖酯为基质制备的工艺简单。该产品的包装形式为玻璃瓶，存放方式为室温。
综上所述，三种体系制备的制剂工艺均较简单。特别是采用大豆磷脂胆碱和乙酸异丁酸蔗糖酯这两种体系，不但工艺简单，且可以过滤除菌，这给无菌注射剂的制备带来较大的便利，同时易于放大生产，并且这两个产品的存放条件为室温，不需要冷藏放置，这也给运输带来较大的便利。
通过处方组成、制备工艺以及基质材料的介绍，我们初步得知原位凝胶技术处方及制备工艺均较简单，容易放大，特别是采用磷脂胆碱和乙酸异丁酸蔗糖酯的材料所制备的工艺可以通过过滤除菌，这给注射无菌添加了一份保障。
不过该项技术也存在一定的缺点，所能使用的基质材料有限，其中可及性较好的基质有丙交酯乙交酯共聚物、磷脂胆碱、乙酸异丁酸蔗糖酯，但乙酸异丁酸蔗糖酯目前仅有关节腔给药，且无其他注射给药途径，若想改用其他注射途径还是存在一定的风险；丙交酯乙交酯共聚物虽然安全、可及性好，但采用该辅料所使用的有机溶剂种类有限，而且型号较多，价格差异较大，辅料的选型也是一大难点；磷脂胆碱/二油酸甘油酯体系虽好，但二油酸甘油酯目前国内暂无注射给药途径的辅料，因此需要寻找可以注射安全性较好的替代辅料进行研究，同时磷脂胆碱易吸湿，易氧化，稳定性也是需要考虑的关键因素。
综上所述，虽然技术存在一定的缺陷，但总体工艺简单，易于放大，因此随着辅料的发展，我相信该项技术在制药企业中具有较好的发展前景。
参考文献：
[1]盐酸多西环素（商品名：Atridox）的说明书
[2]醋酸亮丙瑞林（商品名：Eligard）的说明书
[3]利培酮（商品名：Perseris）的说明书
[4]丁丙诺啡（商品名：Sublocade）的说明书
[5]丁丙诺啡（商品名：Buvidal）的说明书
[6]布比卡因（商品名：Posimir）的说明书
[7]专利US10198218
[8]专利WO2014016428A1
[9]专利US11400019
[10]药用辅料手册（原著第四版）
[11]药剂辅料大全-罗明生高天惠（第二版 2006年）
撰稿人 | 简简单单 药事纵横
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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