20周年特辑 | 小批量和微小批量带来制药工艺的变革 - 推荐阅读

20周年特辑 | 小批量和微小批量带来制药工艺的变革

Klaus Ullherr 2023-09-04

更高、更远、更快——长期以来，这一原则都被奉为圭臬，尤其是在医药领域。几十年来，药物的大批量生产一直是生产规范，但如今，个性化疗法正在疾病治疗方面发挥着越来越重要的作用。这些非常昂贵的药物需要制药企业在研发方面做出大量的投入，同样在新设备方面亦是如此，这些新设备需要能够应对不停变化的批量需求，以灵活的形式生产小批量和微小批量的药物。

制药行业正在经历前所未有的变化。10年前，许多研发和制造公司关注的焦点是商业化大批量生产的重磅药物和传统药物。时至今日，这些药物仍然在为人类的健康贡献力量。其中，如血液稀释剂、止痛药或胰岛素，已经是不可或缺的药物。它们可在一些长达30 m的生产线上进行24 h的不间断生产。得益于先进的工艺和包装技术，可以预见，即便是在未来，这种大批量生产模式仍然是有保障的。

Klaus Ullherr指出小批量药物的生产需求正越发旺盛，这给制药设备带来了挑战

从重磅药物到ATMPs

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但在面对越来越个性化的治疗方法时，人们需要改变传统的思维方式。目前有一些特殊且通常是个性化的药物可以用来治愈或延缓一些危及生命的疾病。细胞和分子生物学技术与制药生产正在一起发生变革。虽然过去高速、高产量的生产线占据了最大的市场需求，但现在正有越来越多的制药公司投资小批量药物的开发和商业化，这些药物的生产和灌装要求与传统药物的要求有着很大的不同。细胞和基因疗法以及组织工程产品等先进治疗药物（ATMP）的日益普及表明，ATMPs行业正在稳步专业化。这些药物不能够在大生产线上生产，只能采用小批量生产模式。

ICH（国际人用药品注册技术要求协调会）指南中并没有对“小批量”进行明确的定义。不过，FDA（美国食品药品监督管理局）在提到注射剂仿制药时给出了答案。根据《行业指南 ANDAs：原料药和制剂稳定性试验的问答》来看，小批量至少为拟用最大商业批量的10%，或小于15 000～60 000个容器（具体数量取决于灌装量）。用于临床试验的注射药物的批量通常会少到几千支制剂。而对于高度定制化的药物，如自体细胞治疗药物，批量甚至会更小。平均而言，一名患者只需要大约5～10支制剂。

更高的灵活性，更低的剔除率

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处于发展阶段的细胞和基因疗法药物数量正在不断增加，彰显了ATMPs的重要性。传统的高速设备已经不能满足这些新产品的要求。如何经济地生产这些小批量甚至微小批量的产品呢？什么样的生产线能满足制药公司和患者的需求？灵活性是制造商需要考虑的第一要素。

不同的产品需要灌装到不同尺寸和类型的容器（如西林瓶、注射器或卡式瓶）之中。因此在处理和生产这些生物技术药物时需要采用非常灵活的方式。在这方面，一次性技术表现突出，因为它不仅能够减少清洁验证所带来的工作和成本，而且能够减少规格件的数量，从而避免冗长的规格转换。此外，在这些小批量药物的生产中，还需要维持较高的产品收率或较低的剔除率。简而言之，必须尽量避免任何产品损失。

通过自动化实现更高的安全性

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人为干预仍然是造成药品污染的主要原因。自动化对于减少或消除这些干预来说至关重要。例如，早在2004年， FDA就要求“无菌生产中使用的设备的设计应限制人员无菌干预的次数和复杂性。”此外，FDA还表示“其他工艺步骤的自动化，包括机器人等技术的使用，可以进一步降低产品的风险。” 从长远来看，制药行业将倾向于通过采用适当的技术，使无菌灌装从以人为中心发展为全自动生产。

这一变化已经在很多方面有所体现。例如，用机械臂将隔离器内的容器运输到灌装站以及轧盖站，从而大大降低污染的风险。通过采用机器人减少规格件，避免玻璃与玻璃的接触。一些新开发的灌装系统，如星德科的灵活灌装平台Versynta FFP，采用了层流优化设计，以确保气流能够不受阻碍地到达容器并形成单向流保护；而且其灌装过程中的100%过程控制（IPC）能极大地降低产品损失，确保几乎每一滴高质量产品都能成功灌装。

Versynta FFP可以很轻松地适配不同的容器类型，如西林瓶、注射器和卡式瓶，以及包括一次性解决方案在内的不同灌装系统

微小批量的无手套生产

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正如上文所说，小批量产品的生产规模甚至可能会呈数量级降低。通过采用Versynta FFP模块化系统，生产同类产品时，设备的产能既可高达每小时3600个容器，也可降低为每小时120～500个容器。其中，高度灵活、全自动的Versynta microBatch生产单元能以最小的批次对不同容器进行灌装并封口，批次更换在2 h内即可完成。并且可以实现对玻璃或塑料制的注射器、卡式瓶和西林瓶进行几乎无产品损失的灌装。

Versynta microBatch是一种高度灵活且全自动的无手套生产单元，用于灌装和封合液体（生物）药物

Versynta microBatch不仅产量足够小，其尺寸也非常小。该设备的长度仅为3.5 m，宽度约为2 m，高度为3 m，可以很轻松地集成到制药公司现有的生产环境中。隔离器单元本身的尺寸仅为1.6 m ×1.5 m。该隔离器包含开盒组件、集成100%过程控制的灌装站以及组合式加塞和轧盖站。由于集成了空气处理系统，隔离器几乎没有任何与建筑或技术夹层之间的安装接口。制药行业新的发展趋势为制药设备设立了新的标准，特别是在自动化方面。带有集成空气处理系统的无手套隔离器通过取消操作人员的手动干预，显著降低了污染风险。Versynta microBatch的设计符合GMP（药品生产质量管理规范）附录1规定的最高无菌要求，其蒸汽灭菌部件通过接口传递，并由机械手安装。

星德科为制药厂商、研发实验室和生物技术初创公司提供了标准化、高模块化和交付时间很短的Versynta FFP产品组合

RTU容器使用率上升

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小批量、微小批量产品的发展与另一种容器方面的发展趋势相呼应。多年来，即用型（RTU）容器的市场规模一直都在快速增长。这并不令人意外，因为它能为制药公司带来更简单的生产过程、更低的总成本以及更高的灵活性。RTU容器也是小批量生产的首选，因此其数量正在稳步增长。根据最近的一份报告，未来10年，仅RTU西林瓶的全球市场规模预计就将达到11.8亿美元，其增长率预计将达到14.5%。

除了西林瓶以外，预灭菌卡式瓶也越来越受欢迎。但其实早在20世纪80年代，RTU注射器就为其他预灭菌容器铺平了道路。事实上，在小批量领域，RTU容器的优势是巨大的。例如，散装注射器通常是非无菌供应的。由于它们无法稳定站立，因此需要在设备上和灌装过程中进行复杂的处理。注射器还需要硅化，这需要注射器经历一个特殊的、依赖于规格件的过程。而注射器的硅化程度取决于注射器的灌装方式。例如，生物类药物只需要特别低水平的硅化。

节省时间、空间和成本

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RTU容器的优点在上述工艺步骤中变得尤为明显。尽管它们的应用目前仍然需要投入较多的成本，但它们能够为制药公司节省大量的时间、空间和费用。许多步骤，如部件的清洁、硅化和灭菌，都由RTU容器的包装供应商负责。他们拥有专业知识，并确保所有工艺都符合当前全球要求并进行验证，同时也会随容器交付经认证的内毒素、细菌和颗粒浓度报告。对于预灭菌注射器系统而言，这也包含了所需的硅化工艺。

对高价ATMPs和各种RTU包装材料的需求正在稳步增长，对小批量和微小批量新设备的需求也是如此。这些新设备不仅应在包材处理上更具灵活性，还必须顺应自动化和尽可能少的人为干预方面的发展趋势。理想的状态是初级包装材料和机器制造商密切合作，来共同开发新的解决方案。只有当双方合作伙伴不只是顺应趋势，而是积极开发创新系统，才能确保制药公司为患者生产出拥有最高安全水平的产品。

撰稿人 | Klaus Ullherr

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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