国内外药用玻璃的分类及性能比较

雨化田 2023-08-07

国内外对药用玻璃瓶的分类及适用范围是否一致，直接影响着国内注射剂一致性评价包材的选择，本文将药用玻璃瓶的分类，耐水性测试及适用范围进行了汇总，为国内注射剂玻璃包材选择提供支撑。

一

国内外对药用玻璃材质分类的相关要求

中国根据玻璃成分及性能的不同，将药用玻璃分为四类（高硼、中硼、低硼和钠钙）。主要指标为三氧化二硅的含量以及平均线热膨胀系数；欧美根据玻璃的耐水性能将玻璃分为四类（I、II、III、IV），主要指标为表面耐水性，玻璃颗粒耐水性和蚀刻玻璃耐水性。详见下表：

二

表面耐水性测试方法对比

由上表可知，表面耐水性和玻璃颗粒耐水性这两项指标国内外均是以消耗的盐酸体积作为判定标准，若国内外的测定方法相同，则国内的高、中、低硼硅玻璃与欧美的I型瓶相当；国内的钠钙玻璃略差于欧美的III型瓶；耐酸性方面，国内采用的是YBB00342004-2015重量法，欧美采用的是滴定法，测定结果不具有可比性。表面耐水性和玻璃颗粒耐水性测定方法对比详见二、三对比。

EP10.0 Glass congtainers及2020版《中国药典》通则<4006>内表面耐水性测定法测定法对比如下：

EP10.0

2020版《中国药典》通则<4006>

清洗取清除所有碎屑或灰尘的供试品。测试前，将每个容器装满水R，静置20 ± 5分钟。清空容器，小心地用水R冲洗两次，用水 R1 冲洗一次，排水后晾干。封闭的安瓿在测试前无须冲洗。将封闭的安瓿可以在水浴或烤箱中加热，打开前约于40 °C停留2分钟，以避免真空。填充将水R1装满容器。例如，用惰性材料松散地盖住每个容器倒烧杯的大小，使底部烧杯紧贴样品边缘。安瓿C并用干净的铝箔盖住小瓶例子。将注射器和药筒放入烧杯中并盖上烧杯用干净的铝箔。容积为2 mL或更少的容器，其中装有水在高压灭菌过程中没有被充分保留，可能以合适的方式关闭，例如带有塞子或惰性塞材料，例如硅胶，并使用柱塞或稳定器固定固定或夹紧装置。将成组收集的样品放置在玻璃盘中或烧杯或其他合适的支架，在高压釜的架子上室温下含有水R。须确保其在高压釜中水面以上。高压蒸汽处理高压蒸汽灭菌器应遵循以下温度循环，首先由室温在20至30min内升高至100℃，保持在100±1℃下10±1min；将温度由100℃在20-22min中升高至121℃，保持在121±1℃下60±1min，在40-44min内冷却至100℃。测定法将供试品自高压釜取出1小时内进行滴定。合并得到的液体从容器中取出并混合。加入规定量（表3.2.1.-2）的滴定液装入锥形瓶中（试液）。将相同体积的水 R1 放入另一锥形瓶中作为空白溶剂。向两个瓶中分别加入0.05 mL甲基红溶液R/25毫升液体(根据瓶中溶液体积确定加入量)。用 0.01M 盐酸滴定空白溶剂。用同样的酸滴定供试品试液直至所得溶液的颜色与空白溶液相同。通过减去空白溶液滴定的值，计算滴定结果的平均值，以每100ml浸提液消耗盐酸滴定液（0.01mol/L )的体积（ml)表示。小于 1.0ml 的滴定值应修约到二位小数，大于或等于1.0ml的滴定值应修约到一位小数。

供试品的清洗过程应在20~25 分钟内完成，清除其中的碎屑或污物。在环境温度下用水彻底清洗每个容器至少2 次，灌满水以备用。临用前倒空容器，再依次用水和试验用水各冲洗1 次，然后使容器完全晾干。

测定法取清洗干净后的供试品，加试验用水至其满口容量（容量大于l00ml的容器为3个样品满口容量的平均值，容量100m l以下的容器为其6个样品满口容量的平均值，计算修约到一位小数）的90 %，对于安瓿等容量较小的容器，则灌装水至瓶身缩肩部（其灌装体积为测定至少6个样品的平均值，计算修约到一位小数），用倒置的烧杯（经过老化处理的）或其他适宜的材料盖住口部。将供试品放入压力蒸汽灭菌器中，开放排气阀，勻速加热，在20~3 0分钟之后使蒸汽大量从排气口逸出，并且持续逸出达10分钟，关闭排气阀，继续加热，以平均 l℃ /min的速率在20~22分钟内将温度升至121℃±1℃，到达该温度时开始计时。在 121℃±1℃ 保持6 0分钟±1分钟后,缓缓冷却和减压，在 40~44分钟内将温度降至100℃ (防止形成真空）。当温度低于95℃以下时，从压力灭菌器中取出供试品，冷却至室温。在1小时内完成滴定。按规定，对灌装体积小于等于100ml的玻璃容器，将若干个容器中的浸提液合并于一个干燥的烧杯中，用移液管吸取浸提液至锥形瓶中，同法制备相应的份数。按规定，对灌装体积大于100ml的玻璃容器，用移液管吸取容器中的 100m l浸提液至锥形瓶中，同法制备 3 份。取试验用水，进行空白校正。每份浸提液，以每 25ml为单位，加人0.025 %甲基红钠水溶液2滴，用盐酸滴定液（0. 0lmol/L)滴定至产生的颜色与空白试验一致。结果表示计算滴定结果的平均值，以每100ml浸提液消耗盐酸滴定液（0.01mol/L )的体积（ml)表示。小于1.0ml的滴定值应修约到二位小数，大于或等于1.0ml的滴定值应修约到一位小数。

由上表可知， EP10.0与中国药典2020的内表面耐水性测定方法基本相同，测定结果具有可比性。

三

颗粒耐水性测试方法对比

EP10.0 Glass congtainers及2020版《中国药典》通则<4001>颗粒耐水性测定法测定法对比如下：

EP10.0 Glass congtainers

<4001>121℃玻璃颗粒耐水性测定法

用R级水冲洗供试容器后在干燥箱中干燥。将至少3件玻璃制品包裹在干净的纸并压碎以产生2个约100克的样品，注意碎片的宽度不超过30毫米。过程中可使用研钵、研杵和锤子，插入研杵并用力敲击，一次只准击一次。将碎片玻璃转移到筛（a）。重复操作直到所有碎片都已转移到筛子上。将通过A 筛但留在B 筛上的玻璃碎片转移到称量瓶内，玻璃碎片应多于10g。将这些部分进行进一步研磨，重复操作直到约10g玻璃留在筛 (a) 上。取出这部分和部分通过筛子(c)。重新组装筛子组并摇晃5分钟。将那些玻璃碎片（通过筛子 (b)并保留在筛子 (c) 上的碎片）转移到称量瓶中。使用球磨机时，将球磨机烧杯中放置取自1个样品的约50克10-30毫米宽的碎片，粉碎薄壁玻璃（壁厚可达1.5毫米）最多2分钟和厚壁玻璃（壁厚大于1.5毫米）最多5分钟。将碎片转移到筛(a)，筛30s左右，收集保留在筛子(c)上的玻璃碎片。将玻璃从筛子(a)和(b)转移到球磨机，如上所述进行再次筛分。合并留在筛子 (c) 上的玻璃碎片。与另一个重复粉碎和筛分过程玻璃样品合并，使得2个颗粒样品每个样品应超过10克。将每个样本分布在一个一块干净的釉面纸，然后通过磁铁将每个样品清理（去除磁性物质后）转移到一个清洁的烧杯。在每个烧杯中加入30毫升的玻璃碎片，使用丙酮R、橡胶或塑料涂层玻璃棒搅拌使冲刷清洗碎片，让尽可能多的丙酮沉淀和萃取。添加30mL丙酮 R涡旋，使其沉降并倾析再加30mL丙酮R。将超声容器在室温条件装满水，然后将烧杯放入机架中，加入丙酮浸泡，超声1min，旋转烧杯，使丙酮完全沉淀并倒出。加入30ml丙酮，重复超声清洗操作。直到溶液清澈。然后干燥颗粒，将烧杯放在一个有温度的托盘中除去多余的丙酮，然后在烘箱中140℃加热20min，将干燥的颗粒转移至称量瓶中，冷却。称量10.00g样品分别指至单独的锥形瓶中，用移液管移取50ml水至锥形瓶中，作为空白。将三个烧瓶放置在热压釜的机架中，其高度应高于容器中水的水平，进行高压灭菌的类似操作，首先由室温在20至30min内升高至100℃，保持在100±1℃下10±1min；将温度由100℃在20-22min中升高至121℃，保持在121±1℃下30±1min，在40-44min内冷却至95℃，打开高压釜，将3个烧瓶分别加入0.05ml甲基红溶液，用0.02M盐酸滴定空白溶液，然后采用同样的方式滴定样品溶液，直至颜色与空白溶液一致。

以每lg玻璃颗粒消耗盐酸滴定液(0.02mol/L)的体积（ml)表示。

供试品的制备将供试品击打成碎块，取适量放人碾钵中，插入杵，用锤子猛击杵，只准击一次，将碾钵中的玻璃转移到套筛上层的〇筛上，重复上述操作过程。用振筛机振动套筛（或手工摇动套筛)5分钟，将通过A 筛但留在B筛上的玻璃颗粒转移到称量瓶内，玻璃颗粒以多于10g 为准。共制备玻璃颗粒3份。用永久磁铁将每份玻璃颗粒中的铁屑除去，移入250ml 锥形瓶中，用无水乙醇或丙酮旋动洗涤玻璃颗粒至少6次，每次 30ml, 至无水乙醇或丙酮清澈为止。每次洗涤后尽可能完全地倾去锥形瓶内的无水乙醇或丙酮。然后将装有玻璃颗粒的锥形瓶放在电热板上加热，除去残留的丙酮或无水乙醇，转人烘箱中在140℃保持20分钟烘干，取出，置干燥器中冷却。贮存时间不得过24小时。测定法分别取上述玻璃颗粒约10g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加入试验用水50ml。用烧杯倒置在锥形瓶上，使烧杯内底正好与锥形瓶的口边贴合；或用其他适宜材料盖住口部。将锥形瓶放人压力蒸汽灭菌器，打开排气阀，匀速加热，在 20~30分钟之后使蒸汽大量从排气口逸出，并且持续逸出达10分钟，关闭排气阀，继续加热，以平均l°C/min的速率在20~22分钟内将温度升至121°C士1°C，到达该温度时开始计时。在121°C士1°C保持30分钟± 1分钟后，缓缓冷却和减压，在 40-44分钟内将温度降至100°C (防止形成真空）。当温度低于95°C以下时，从压力蒸汽灭菌器中取出，冷却至室温。取试验用水同法进行空白试验，并将滴定的结果进行空白试验校正。在1小时内完成滴定。在每个锥形瓶中加入0.025%甲基红钠水溶液4 滴，用盐酸滴定液(0.02mol/L)滴定至产生的颜色与空白试验一致。计算滴定结果的平均值，以每lg玻璃颗粒消耗盐酸滴定液(0.02mol/L)的体积（ml)表示。

由上表可知，EP10.0与中国药典2020的内表面耐水性测定方法基本相同，测定结果具有可比性。

四

国内外药用玻璃瓶的适用范围

国内未对不同类型的药用玻璃的适用范围做明确的规定，欧盟及美国推荐了不同性能药用玻璃的适用范围，如下表所示

国内也应根据不同材质玻璃的性能推荐其适用范围，给药物研发玻璃包材的选择指明方向。

五

思考

在一定程度上，我国对药用玻璃的质量控制已达到国际水平，检项甚至多于欧美，如与欧美国家比，国内多出了98℃颗粒耐水性及耐碱性等测试，但是根据目前药用玻璃的分类方式（高、中、低硼硅玻璃、钠钙玻璃），很难区分其适用范围，建议药审相关部门根据不同玻璃材质的性能对其进行分类并推荐其适用范围。药厂在选用药用玻璃时，可以根据药物的特性（如耐酸、耐碱、耐高温等），选择合适的药用玻璃，以满足药物的安全，有效和质量可控的要求。

参考文献

[1] EP10.0CONTAINERS。

[2] 注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则。

[3] 2020版《中国药典》