由于ADC所涉及的许多毒性与剂量相关，人们已经投入了大量努力来优化剂量和给药方案，以提高ADC的治疗指数。为此，已开发了几种经典的剂量优化策略，包括剂量上限、治疗持续时间上限、分级剂量给药、患者治疗反应指导剂量调整和随机剂量寻找研究。本文就此做一个简要介绍。

一种常见策略是剂量上限，也称为dose capping。这种策略是根据患者的体重和其他相关因素来确定药物的最大剂量，以避免药物过量和不必要的药物反应。特别是在使用药物治疗癌症时。由于癌症患者通常需要接受高剂量的药物治疗，因此剂量上限可以帮助医生控制药物的剂量，以最大限度地减少药物的不良反应和副作用。

例如，在使用ADC药物enfortumab vedotin治疗膀胱癌时，就采用了剂量上限策略。在一项临床试验中，发现在患者基线体重≥100 kg的情况下，使用enfortumab vedotin的治疗方案与三起与治疗相关的致命不良事件有关。因此，医生采用了125 mg的剂量上限来控制药物的剂量，以减少药物的不良反应和副作用。

类似地，为了减少眼部不良事件的发生率， mirvetuximab soravtansine同样采用了基于调整后理想体重的剂量。

除了ADC外，剂量上限也常用于其他药物的治疗中。例如，对于治疗高血压的药物，医生通常会根据患者的年龄、体重和其他因素来确定药物的最大剂量，以避免药物过量和不必要的药物反应。

治疗持续时间上限是根据治疗的时间来控制药物的剂量。这种策略可以帮助医生控制药物的使用频率，以最大限度地减少慢性和潜在的永久性不良事件，例如周围神经病变。

在使用化疗药物，如紫杉醇和铂盐治疗癌症时，治疗持续时间上限已经得到了广泛应用。

类似地，在ADC中，治疗持续时间上限也被证明是一种有效的剂量优化策略。例如，在使用Polatuzumab vedotin治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中，治疗持续时间上限已被证明是一种有效的剂量优化策略。根据参数时间-事件分析的数据，使用Polatuzumab vedotin进行8个疗程而非6个疗程的治疗，会使的发生≥2级周围神经病变的风险增加≥50%。因此，Polatuzumab vedotin在每3周1.8 mg/kg的剂量下最多进行6个疗程的治疗方案被批准用于治疗这种疾病。

虽然这种策略在实体肿瘤患者中尚未得到广泛测试，但它有潜力在多种不同的ADCs和癌症类型中提供更好的耐受性和安全性。

分级剂量给药是一种将药物剂量分为多个部分，按照一定时间间隔给药的策略，它是调节ADC安全性的一个关键变量。采用分级剂量给药方案可以使患者接受相同累积剂量的药物，但峰值血浆浓度（Cmax）较单次高剂量给药要低，从而可能减轻由Cmax驱动的不良事件。

这种策略的第一个成功案例是针对CD33的靶向药物gemtuzumab ozogamicin。该ADC药物最初获得了加速批准，最初采用的是每2周9 mg/m2的剂量，用于治疗复发的CD33阳性急性髓细胞白血病患者。然而，后续的研究中报告了高发的肝毒性和静脉闭塞性疾病，使得该药于2010年退出市场。随后，分级剂量给药方案被采用，在每个诱导周期的第1、4和7天给药，静脉注射3 mg/m²，以降低Cmax和不良反应的风险，该药在2017年重新获批。

另一个成功的剂量频率调整的例子是针对CD22的ADC inotuzumab ozogamicin，当以分级剂量每周给药时，其耐受性更好且疗效相当，这使得其获批用于治疗急性淋巴细胞白血病患者，诱导剂量为1.8 mg/m2，分3周给药，随后的剂量取决于初始反应。

类似的方法可能在目前用于治疗实体瘤患者的ADCs中也是必要的，特别是考虑到大多数ADCs的Cmax对其活性的影响尚不确定。

根据患者初始反应，患者治疗反应指导剂量调整提供了一种调节ADC暴露程度的方法。

这种自适应剂量策略目前已被用于接受inotuzumab ozogamicin治疗的血液瘤患者，其中1.8 mg/m2的初始剂量在患者进入完全缓解状态后降至1.6 mg/m2，以降低毒性的风险。

在实体瘤患者中测试这种策略适合那些ADCs反应频率高且可预期长期缓解的适应症，例如接受T-DXd治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。在涉及接受曲妥珠单抗无效的HER2阳性转移性乳腺癌患者的III期DESTINY-Breast03试验中，T-DXd治疗使得21%的患者完全缓解，在T-DXd组的一半以上患者在2年内没有进展。考虑到该疾病中完全缓解与长期缓解的关系，评估治疗反应指导的T-DXd剂量可能是合理的，并且可以尝试类似的方法来研究其他ADCs。

总之，治疗反应指导的剂量调整是一种有效的剂量优化策略，可以根据患者初始反应来调整药物的剂量，以最大限度地提高药物的疗效并减少不必要的药物反应和副作用。

随机剂量确认研究是旨在评估药物的多个剂量，并旨在确定最大化治疗指数的最佳剂量的前瞻性试验。

随机剂量确认研究已使得可以确定HER2阳性乳腺癌和HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最佳T-DXd剂量：对于这两种适应症，进行了随机试验来比较每3周5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的受试者的受益和风险。在HER2阳性乳腺癌的情况下，115名患者随机接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd治疗，每组患者的ORR相似，分别为56.5%和61.5%，但6.4 mg/kg剂量组的ILD比例增加（21% vs 12%）。在HER2突变转移性NSCLC方面，80名患者随机2：1接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的T-DXd，两组患者的ORR相似，分别为53.8%和57.7%，但严重的不良事件的发生率几乎翻倍，从31.7%增加到58.0%，ILD 从5.9% 增加到14%。基于这些数据，T-DXd以5.4 mg/kg的剂量获批用于治疗HER2阳性成人乳腺癌患者和HER2突变转移性NSCLC。

类似的随机剂量确认研究可能对其他ADCs和适应症也是可行的，特别是对于那些在试验或临床实践中观察到致命的不良事件和≥3级毒性的ADCs和适应症来说。

总之，ADC的剂量优化方案需要考虑患者的身体状况、药物代谢和药动学、治疗反应以及治疗的时间和频率。通过剂量优化治疗方案，可以实现ADC药物最佳的疗效和最小的毒副作用。

撰稿人 |  清风

责任编辑 | 胡静

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