化药固体制剂场地变更备案注册文件编写要点

丁之章 2023-07-11

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自从《药品管理法》（2019年版）生效后，近几年，国家集采持续开展到第九轮，有些中标的品种受限于原有的生产线产能不足，短时间内需要扩大产能来实现快速交货指标，生产企业除了扩批和加班之外，只能采取增加生产场地。根据《药品注册管理办法》（2020年第27号）、《药品上市后变更管理办法》（2021年第8号）、《药品生产监督管理办法》（2020年第8号）和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（2021年第15号），以及江苏省药品监督管理局发布的《药品上市后场地变更管理实施细则（征求意见稿）》（2021年第8号）的要求，结合，药品生产场地变更需要经过所在的省局药品审评中心的技术审评，审评要求高于其他类型的中等变更，审评细节较多。根据江苏省药品监督管理局发布的《药品上市后场地变更管理实施细则（征求意见稿）》（2021年第8号）的规定，场地变更品种研究申报资料清单如下表所示。

1 ）药品批准证明性文件及其附件复印件、证明性文件；

2 ）生产场地变更事项综述；

3 ）药学主要研究信息汇总，包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、生产工艺信息表；

4 ）药学研究资料；

5 ）委托研究机构资料；

6 ）委托生产质量协议、合同、考核报告。

笔者已负责过多个已上市片剂的场地变更的备案工作，结合笔者所在省份的省局（江苏）要求，总结药品生产场地变更备案材料的编写要点，本文分别从场地变更备案的资料分别总结，希望本文有助于同行提高备案文件的编写水平。

1 、药品批准证明性文件及其附件复印件、证明性文件

持有人企业的注册人员应了解转移品种的药品审批历史，收集转移品种的注册批件，药品注册批件，补充批件，备案公示，药品说明书，质量标准等官方发布的证明文件，按照时间顺序，分别列出来，便于省局药品审评中心了解备案品种的历史批准情况。该文件容易忽略的是备案公示，有些注册人员误认为备案公示不属于药品的批准历史，因而未添加。殊不知，备案公示包含药品的许多变更历史，例如，新增原料药供应商，延长药品有效期，药品包装等，如果缺少这类材料，会导致药品注册备案表第14项“包装”、第17项“原/辅/包材来源”和第27项“历史申请情况”与备案公示的信息不一致。

2 、生产场地变更事项综述

根据江苏省药品监督管理局发布的《药品上市后场地变更管理实施细则（征求意见稿）》（2021年第8号），需提供场地变更事项综述，该文件的作用是概述场地变更事项，让审核人员可以总体了解场地变更情况，包括变更后生产车间的基本情况，近三年GMP符合性检查结果等，该文件应简要描述待转移品种变更前后的生产场地，变更后场地的车间描述和GMP符合性检查情况，附上最近一次的GMP符合性检查报告。对于该文件，要注意的是，如果药品已通过一致性评价或国家集采中标，需说明一致性评价批准日期和第几轮集采，因为省局较为关注一致性和集采品种，避免省局要求企业补正国家集采和一致性评价信息。

3 、药学主要研究信息汇总

对于药品主要研究信息，注册人员应注意与“药学研究资料”保持一致，不要出现相互矛盾，一旦药学研究资料有调整，该文件要及时更新，例如，某个关联变更，在企业内部一开始讨论时，认为是中等变更，可后来经过咨询，而且开展了风险评估，调整为微小变更，注册人员在“药学研究资料”写的是微小变更，但没有在“药品主要研究信息汇总”更新，仍写成“中等变更”，导致两个文件不一致。如此递交，让审评中心人员留下不好的印象。

“药品生产情况信息表”和“生产工艺信息表”是场地变更备案的关键资料，药品注册人员需关注信息的准确性，需要组织委托方和受托方提供待转移品种的生产信息和质量信息，包括生产车间设备列表，操作人员信息，车间检查历史，原辅包材供应商信息等，内容较多，注册人员要组织各部门人员核对。根据笔者的经验，该文件的重点是委托方的工艺信息表，由于受托方新增转移品种，在技术转移过程中，人员变动，新人员可能不熟悉供应商的注册信息，提供了错误的登记号。

4 、药学研究资料

“药学研究资料”也是场地变更备案的关键材料，是场地变更的核心内容。对于该资料，注意点包括。

1 ）变更前后的工艺、工艺参数和设备差异比较 ：需根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则2021年版》（以下简称：变更指导原则）的规定，逐条分别变更内容，结合现有的资源，评估风险，明确每个差异引起的关联变更的级别，例如，在工艺比较中，经常出现双方的设备不同，导致控制参数不同，会多次引用《变更指导原则》的“变更制剂工艺”-“（二）中等变更”第1款：“变更不影响制剂关键质量属性的工艺参数”，笔者曾经历过的片剂场地变更，出现多个关联变更为中等变更的情概况，涉及粉碎工序，制粒工序和包衣工序等，都是因为委托双方的设备差异导致参数不同。对于此类变更级别的定义，要从验证角度，基于工艺验证和设备确认结果，分析工艺参数对质量的影响，作为确定关联变更级别评估的主要依据。

2 ）验证研究 ：该章节应注意，需概括工艺验证报告涉及的验证项目及其结果。

3 ）制剂质量对比研究 ：由于持有人和受托方的质量体系相互独立，对于微生物限度的内控标准存在差异，不能简单地复制粘贴变更前后的制剂成品质量标准，需要逐个核对，避免制剂标准不符质量体系的内控标准。此外，对于固体制剂，要注意溶出曲线，关注相似因子f2是否大于50%，是否具备至少3种溶出介质，应根据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016年版）和《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》（2022年第39号）的规定，核对首个取样点和其他取样点的RSD是否符合要求。如果溶出曲线不符合要求，企业需要分析原因，必要时，重新定义变更级别。

4 ）稳定性研究 ：需注意稳定性试验的考察项目，不能简单地抄写成品放行标准的检验项目，例如，稳定性试验期间，微生物限度检测在0个月，第12个月，每年检测一次微生物限度，如果简单地抄写放行检测的项目，就会出现稳定性试验检测项目与实际不一致的低级错误。同时，应关注有关物质的检测结果，对于接近标准的结果，应在稳定性数据表格下方增加必要的解释，或提供必要的证明材料，笔者曾遇到一个品种的稳定性结果为0.1%（标准0.5%），真实情况是低于0.1%，由于数据修约才与标准一致，官方要求提供检验记录，证明是数据修约才导致该情况。

5 ）模板套用 ：注册人员可能会为了快速完成注册资料的编写，套用其他产品的模板，导致多个低级错误出现。例如，场地变更品种为片剂，却套用了注射剂产品的模板，在文中出现“无菌检测”，“热源”等词汇，或者其他药品的名称，诸如此类低级错误。对于此，笔者建议，在套用模板时，可建议不同剂型的“药学研究资料”模板，同时，要安排他人复核，提高文件编写质量。

5 、委托研究资料

通过情况，持有人在正式委托生产前，会对受托方有前期的沟通和了解，不会出现委托研究情况，因此，注册人员只需在“委托研究资料”中描述“不涉及委托研究”即可。

6 、委托生产质量协议、合同、考核报告

对于委托生产考核报告，该文件的附件较多，通常需包括委托双方的委托生产合同、委托生产质量协议、委托方现场考核报告、原辅包材的分析方法确认报告、成品检验方法确认报告，以及共线生产风险评估报告。注册人员要注意的是，委托生产考核报告应完成整改。

变更备案资料编写是一个慢工出细活的工作，虽然资料没有NDA或ANDA的资料那么繁琐，也需要注册人员细致，持续积累经验，提高备案文件编写水平，减少补正次数，提高备案效率。

撰稿人 | 丁之章

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发