【原创】洛尔类原料药：工艺开发的共性问题分析

小路 2023-06-02

洛尔类药物属于β受体阻断药，β受体阻断药可以通过阻断心脏、血管、支气管上的β受体而发挥作用，临床常用于心律失常、高血压、心绞痛、充血性心力衰竭等治疗。

目前已经上市的洛尔类药物有很多，这些洛尔类药物，原料药分子结构中都有相似的结构片段，下面列举了9个原料药，依次是盐酸艾司洛尔，酒石酸美托洛尔，阿替洛尔，盐酸普萘洛尔，盐酸倍他洛尔，氧烯洛尔，盐酸贝凡洛尔，盐酸塞利洛尔和马来酸噻吗洛尔。

原料药结构的相似性，决定了合成路线具有相似性，以异丙胺为例的合成路线通式如下（马来酸噻吗洛尔是非苯环结构除外，另外R代表取代基，可以不是对位，也可以是多个取代基）。

起始原料（SM）在碱性条件下和环氧氯丙烷反应，得到中间体(intermediate)，再和异丙胺反应得到原料药(API)。

工艺开发的共性问题分析

1：原料SM和环氧氯丙烷反应的路径是什么？

原料SM和环氧氯丙烷反应，存在两种路径，见下图（M一般代表金属）：

Pathway A： 原料的酚羟基在碱（base）的作用下，形成氧负离子，进攻环氧氯丙烷的环氧环，开环得到中间态（Intermediate state），中间态在碱性条件下关环得到中间体。

Pathway B： 酚羟基在碱的作用下，形成氧负离子，进攻环氧氯乙烷的非环氧碳原子，氯离子离去，直接得到中间体。

Pathway A占绝对，是主要反应路径，这也是绝大部分环氧氯丙烷参与反应的路径。

2：根据Pathway A路径，制备中间体过程，会有中间态产生，中控过程，控制原料还是控制中间态，可以有效判断反应终点？

如果中间态随着产生，快速转化成中间体，监控SM是合理的，也就是决速步骤是开环阶段；如果反应的决速步骤是关环阶段，监控SM是不合理的，需要控制中间态（实际结构是中间态的氧负离子变成羟基）为反应终点。

3：中控过程，中间态残留对后续胺化反应，制备API是否有影响？

如果中间态残留，异丙胺做碱的情况下，中间态可能转化成中间体，进而转化成产品，不会影响反应的杂质谱。

异丙胺作为亲核试剂，可以直接和中间态进行取代反应，离去氯原子，得到游离碱。

如果异丙胺的碱性不足以关环得到中间体；或者氯的活性不够，不能直接进行取代反应，因为中间态和游离碱，碱性明显不一样，可以经酸成盐去除，推测中间态残留对API杂质谱不会产生影响，只是会影响收率。

4：制备中间体过程，分离的中间体中有环氧氯丙烷残留，对制备API有影响吗？

环氧氯丙烷会和异丙胺反应，产生有碱性的无吸收副产物，推测对API的质量研究会有影响。

5：杂质谱分析

5.1：物料残留

原料，环氧氯丙烷、异丙胺，中间态和中间体，这五个是最直接的杂质。

5.2：关键的工艺副产物

二聚杂质A

制备中间体过程，体系产生的中间体和没有转化的SM，在碱性条件下反应，会产生二聚杂质A。

控制手段，推测投料比可能是主要因素，环氧氯丙烷用量越大，越有利于抑制杂质A；其他参数，例如温度，浓度，碱的种类和用量，以及加料方式，均不一定是主因素。

位置异构体杂质B

制备原料药阶段，异丙胺开环位置不一样，可能产生位置异构体杂质B

虽然开环氧环的机理是碱性开位阻小的一测，酸性倾向于形成稳定的碳正离子，但是从杂质产生角度，需要研究杂质B。

二聚杂质C

制备原料药阶段，体系产生的游离碱，二级胺作为亲核试剂，可能和没有转化的中间体反应，产生二聚杂质C。

控制手段，推测投料比是主要因素，异丙胺用量越大，越能抑制杂质C；另外，反应的温度下，滴加中间体的溶液到异丙胺溶液中，通过加料顺序和方式也可能有效抑制杂质C，其他参数可能影响不大。

5.3：原料中的杂质分析：

苯酚衍生物SM

根据供应商的合成路线分析，重点关注取代基R的位置异构体杂质，R可能是邻位或者间位，二取代的风险小。

异丙胺

根据供应商的合成路线或者调研路线分析，重点关注同系物类杂质乙胺(部分洛尔原料药的药典信息显示，API中均有乙胺杂质)，也要关注异构体杂质正丙胺，以及可能的二异丙胺。

环氧氯丙烷

根据供应商的合成路线分析，重点关注缩水甘油，1，3-二氯丙醇，1，2-二氯丙醇，2-氯丙二醇等。

6：基因毒杂质的研究

无论是环氧氯丙烷自身，还是环氧氯丙烷中可能含有的杂质，或含有环氧结构，或含有氯原子，均带有警示结构。中间体的环氧结构和中间态的氯也带有警示结构。

缩水甘油和环氧氯丙烷，在ICH M7指南文件中，赫然在列，限度分别是4μg/day和3μg/day。其它没有数据支持的含环氧和含氯的化合物，都要面对TTC 1.5μg/day的限度控制。根据最大日剂量和服用周期，结合ICH M7评估计算原料药中可接受的限度，如果按照短期用药，原料药中的限度会比TTC长期服药的限度高一些，分析方法开发和工艺控制会相对更容易一些。

内容来源：注册圈
责任编辑：胡静审核人：何发

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