阿斯利康的新型哮喘药开发成功，背后几个有意思的地方

药时代 2022-11-10

美东时间11月8日，FDA召开了一场肺过敏药物咨询委员会（PADAC）讨论阿斯利康开发的新型哮喘药PT027（沙丁胺醇/布地奈德），与会专家几乎全票通过，认可了该药物在治疗成人哮喘上的获益。

“方向比努力更重要”，最近经常能在一些地方看到这句话，如果理解有一些障碍，中国制药行业的状态可以作为补充参考。

在经过了一轮轮的政策指导、市场修正之后，我们对于新药研发已经有了一个基本的认知和共识，即“创新是核心”，无创新的药会以最快的速度被淘汰。

但，什么是创新？除了新靶点、新机制，我们对于创新是否还有其他层面的认知？如果没有，可能就会调入“盲目创新”或“伪创新”的陷阱。换句话说就是：你以为你在做创新。

其实在新药研发的产业里，创新的范畴远不止靶点和机制，或许换一个角度，思路就被打开了。

这不是新靶点，也不是新机制，只是将两款经典哮喘药组合在了一起形成复方制剂，但这是创新。

而且，仔细分析之后会发现，这样的创新药不大能在中国做出来。

评估优先级不高的药物怎么做？

其实，斯利康一开始根本没把这个药当回事。在他们官方公布的新闻稿里，找不到太多有关这个药的消息，这意味着在最初的评估里，PT027并不是一款值得投入大量精力的产品。

PT027的两种组分：沙丁胺醇和布地奈德，都是哮喘常用药。

沙丁胺醇是β2受体激动剂，可以舒张支气管平滑肌，能起到哮喘发作时急救药的作用，我们常在影视剧里看到，一个哮喘患者呼吸突然急促，然后掏出一个气雾剂猛吸两口就不喘了，就是这种药。但是它不能当作日常治疗用，只能应急。

布地奈德是糖皮质激素，可以抑制过敏反应、局部抗炎，用于患者的长期治疗，有时也可以在β2受体激动剂使用后控制不佳的情况下使用。

沙丁胺醇由于可能出现副作用及安全性风险，近年来的使用优先级有所下降，两种药物的联用策略和复方制剂成为一种选择。

这就是PT027的研发背景。

不过类似的复方制剂已有成熟产品上市，阿斯利康自己的布地奈德/福莫特罗复方制剂都已经上市多年了，因此失败的概率比较高。

同时，由于是哮喘这类慢病药物，临床试验需要入组的人群比肿瘤药会高一个数量级，所以资金的投入需求也比较大，从披露的临床试验结果也可以看出，最终MANDALA研究的样本量高达3000多，另一项DENALI研究也招募了超过1000名患者。

2020年全球知名生命科学行业市场咨询公司Evaluate旗下EP Vantage发布报告，将PT027列入最烧钱的TOP10新药项目。

PT027位列榜单第七位（图片来源：EP Vantage官网）

别说资金有限的biotech公司，就算是大型MNC也不太容易对这样的项目产生兴趣。

因此PT027最初是由阿斯利康旗下全资子公司 Pera Therapeutics立项，并引入了合作伙伴Avillion共担风险，值得一提的是，Avillion并非药企，因为你也很难找到另一个认可项目价值并愿意承担巨大风险的药企一起跟进，就算有，回头还得分利润，有点舍不得。

他们选择的Avillion是一家CRO的公司，这就是这款药物开发成功背后，第一个有意思的地方——药品特许权投资模式。

风险最小的双赢模式？

CRO公司近年来发展迅猛，因为上游研发产业急速膨胀，但面临“寒风吹来”融资困难的情况，很多有好项目但资金不够的公司，没办法把项目推进下去，不仅损失了潜在的成功药物，也让CRO的业务受到影响。

一些CRO公司的做法是：先干活，后收钱。

作为风险抵押，他们会像投资人一样索取一部分公司股权，在药物研发成功后，药企可以赎回这部分股权，CRO也拿到了报酬。

不过这种方法风险还是有些大，股份的价值不仅与药品有关，还与公司的决策有关，这部分CRO是无法操控的。所以更直接的方法是，以药品本身的权益作为质押，换取资金或服务支持。

CRO只要能把药做好，不管公司出了什么问题，拥有产品权益的他们还可以通过License交易的形式换回资金，同时，由于成败全在产品，CRO公司也会全力开发药物，至少在自己的环节里不会掺水。

这就是药品特许权投资模式。在国外，Royalty Pharma对这个模式经营已久，国内的维亚生物在这方面也走在中国企业前列。

这种模式的另一个优势是，可以承接像PT027这样的产品业务。

你很难想象阿斯利康这样的跨国大药企会让出一部分股权来换取产品的研发，而且这样的成熟公司股价波动不大，也很难有获取超额利润的机会。

但是出让产品权益是他们可以接受的。

在Avillion与阿斯利康的协议里，Avillion将负责PT027的后期开发工作，并提供资金直到产品获批。阿斯利康可以在产品获批后，通过付出一定的资金买回该部分非权益。

具体的资金条款没有披露，但是Avillion确实是把钱花出去了，而且让产品的开发非常成功。

真正的创新目标是临床需求

小时候看到过这样一个故事：

一家生产肥皂的公司，由于生产线设计上的某些缺陷，导致成品中会出现“空盒子”的情况，为了避免这种情况的发生，公司斥巨资设计了一台X光机和高分辨率的监视器，并改进了生产线，让机械臂将空盒子取出。

而另一家公司的处理方法要廉价的多：在生产线旁摆一台风扇，把空盒子吹出去。

如果将“空盒子”问题类比为临床需求，那么方案1就是开发新机制药物，方案2更像是老药新用。尽管大部分的时候方案1是唯一解法，但偶尔我们也能发现方案 2。二者的区别就在于是否真正以临床需求为导向研制新药。

PT027无疑是方案2的代表。

阿斯利康特有的给药和释药技术，使二者的组合成为可能，这是技术优势，而非研发优势，但思路是可以学习的。

ADC药物也是类似，不过在技术上的要求更高，思路早在百年前就有，但直到近20年才逐渐发展。未来，老药新组合可能会成为创新药研发的主流方向。

低垂的果实已经被摘完，但把低垂的苹果和香蕉组合在一起榨成果汁，依旧是创新。

这是PT027开发成功背后第二个值得关注的地方。

结语

PT027这样的“first-in-class老药”不大可能在中国做出来，且受到的限制颇多。

首先是产品本身的开发需要技术支持，这方面需要不断的技术创新；

其次是组合药物的思路仍然没有受到足够重视，这需要观念上的转变，是思想上的创新；

最后是药品特许权模式，给了这种看上去不太靠谱的药物试验的环境，目前这种模式在国内依然非常稀有，这是合作、投资模式上的创新。

方向有时比努力更重要，死磕靶点和机制，有时并非创新的唯一解法。PT027的成功将成熟的医药产业的展示得淋漓尽致。

参考资料：

https://endpts.com/fda-adcomm-offers-thumbs-up-on-astrazenecas-2-in-1-asthma-inhaler-but-only-for-adults/
打不过就加入，哮喘潜在“FIC”复合制剂获积极进展
Avillion 官网
其他公开资料

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