1月7日，阿斯利康官网发布消息，称其罕见病研发团队Alexion与NeurimmuneAG签署了关于药物NI006的全球独家合作许可协议。NI006是一种在研人单克隆抗体药物，目前处于临床Ib期实验阶段，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)。NI006旨在识别并清除异常折叠的转甲状腺素蛋白，具有治疗晚期ATTR-CM患者的潜力。‍‍

罕见病ATTR现状：关注度仍待提高‍

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（transthyretinamyloidosis，ATTR）是由转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）错误折叠导致其在组织中异常沉积所致的系统性疾病，受累脏器主要是周围神经和心脏。TTR是一种由肝脏合成的血浆转运蛋白，正常生理条件下以可溶性四聚体形态转运甲状腺素和视黄醇，但基因突变及年龄增长均可使TTR四聚体蛋白质结构不稳定，其单体错误折叠形成遗传型淀粉样变（hATTR）或野生型淀粉样变（wtATTR）沉积于组织中，进一步引起转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）或转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。与其它轻链型淀粉样变疾病相同，ATTR疾病也属于罕见疾病范畴。

目前，全球有ATTR-CM患者30万~50万，ATTR-PN患者1万~4万。在已报道的遗传性淀粉样变患者中，50％以上会出现心脏受累，在美国非洲裔黑人尤为常见。与轻链型淀粉样变患者相比，ATTR引起心肌病变患者的中位生存期更长，其中遗传性淀粉样变患者的中位生存期为27个月，2年和5年生存率约为98％和75％，而老年性淀粉样变患者预后更佳，平均生存期约为43-75个月。但由于ATTR疾病具有发病率低、进行性加重、临床表现多样、鉴别诊断难度大等特点，国内对其认知尚在起步阶段，临床漏诊、误诊率高，患者确诊后生存期一般为2~15年，大部分患者将死于难治性心衰，造成了较重的医疗负担。

上市药物盘点：分割空间辽阔

ATTR疾病的治疗方面，肝移植（orthotopiclivertransplantation，OLT）是一线治疗手段，可使ATTR合成降低90％，10年生存率达83%，但器官移植向来存在诸多壁垒，供体短缺、手术风险、免疫排斥等均使ATTR患者的治疗陷入窘境。因此，ATTR疾病治疗药物研发是不少罕见病药企的关注热点之一。ATTR治疗药物可分为TTR阻断剂（如ASO和siRNA药物）、TTR稳定剂（如他法米迪和非甾体抗炎药）、TTR消耗剂(尚无药物上市)，分别通过阻断TTR突变基因转录、稳定TTR蛋白四聚体结构或直接清除已产生的淀粉样物质，来抑制淀粉样物质的生成或沉积、促进受累组织内已沉积的淀粉样物质的溶解，以逆转脏器功能损害，减缓或终止疾病发展。

2011年12月31日，辉瑞公司研发的他法米迪（tafamidis，商品名：Vyndaqel）作为全球首个TTR靶向治疗药物在德国上市，其有效成分为氯苯唑酸，可与TTR选择性结合而稳定化合物并减缓解离成单体，用于治疗I期症状性ATTR-PN患者。2012年，他法米迪被EMA和FDA授予孤儿药资格，并于2019年获FDA批准用于治疗遗传型和野生型ATTR介导的淀粉样变心肌病（ATTR-CM）。据辉瑞公司公布的事后中期分析报告，接受持续他法米迪治疗组5年生存率为53.2%，相比安慰剂组（32.4%），全因死亡率降低41%。目前，他法米迪已在包括中国在内的全球55个国家上市，2019年销售额达到4.73亿美元，预计至2026年可达39.30亿美元，市场前景良好。

2018年8月，Alnylam公司研发首个小干扰RNA（smallinterferingRNA，siRNA）药物帕替司兰（Patisiran，商品名：0npattro）在美国获批上市，适应症为遗传性ATTR导致的ATTR-PN。作为Alnylam公司的首款药物，帕替司兰将双链RNA结构的siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，可与肝脏中的突变型TTR的mRNA的3’端非翻译区的保守序列结合并诱导其降解，以阻断中的TTR蛋白合成，使患者血浆中ATTR水平显著降低。截至2021年底，全球有超过2050名患者接受了Onpattro治疗，该药2021年第四季度和全年的初步全球净产品收入分别约为1.39亿美元和4.75亿美元，与同期相比，季度涨幅为15%、年度涨幅为55%。此外，Alnylam公司已在开展该药用于治疗ATTR-CM患者的III期临床实验，预计将在2022年报告结果，假若获得积极结果，将于2022年底递交补充新药申请（sNDA）。

同年，IonisPharmaceuticals研发的反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide，ASO)药物伊诺特生（inotersen，商品名：Tegsedi）经FDA批准用于治疗ATTR-PN患者。与帕替司兰作用机理类似，伊诺特生也是一种TTR阻断剂，不同的是该药为20个碱基构成的单链结构，可通过化学修饰递送，并作用于更多不同的靶器官。2019年，伊诺特生的全球销售额为0.41亿美元，预计2026年可达14.25亿美元，增长趋势明显。

总体看来，目前全球范围内仅有3款ATTR疾病治疗药物上市，为在研靶向药物留下了较为广阔的分隔空间。已上市药物中，辉瑞的他法米迪是唯一的口服小分子药物，获批适应症最广，也是唯一在中国上市的TTR靶向药物。然而，他法米迪的与2018年公布的III期临床实验（ATTR-ACT）数据却使其遭到不少怀疑和诟病，结果中hATTR患者中疗效未达显著且出现时间较晚，不少投资者因此转而看好Alnylam的RNAi药物帕替司兰和Ionis的ASO药物伊特诺生，认为扩大两款药物的适应症只是时间问题。

在研药物分析：多管线齐头猛进

2021年7月12日，Prothena与诺和诺德（NovoNordisk）宣布达成协议，诺和诺德以12亿美元价格收购Prothena在研人单克隆抗体抗体PRX004及ATTR研发项目。PRX004是一种旨在靶向清除与遗传型和野生性ATTR相关的淀粉样纤维沉积的药物，该药在临床前研究中被证实可以抑制淀粉样蛋白沉积，并有潜力开发为ATTR疾病的单一疗法或补充疗法。尽管，该药于2018年启动的I期临床研究受疫情波及而被迫终止，但其截断数据仍显示出PRX004对ATTR-PN和ATTR-CM患者的改善效果。其II期临床试验的开展目前尚在准备中。

Alnylam作为siRNA药物研发的代表公司，于2021年9月1日宣布，已向欧洲EMA提交该司另一种ATTR靶向RNAi药物Vutrisiran的上市许可申请(MAA)，申请适应症为遗传性ATTR介导的ATTR-PN。在此前的III临床试验（HELIOS-A）结果中，Vutrisiran达到主要终点和所有次要终点，在神经病变、生活质量和步态速度方面均有统计学意义上的显著改善，并相较于安慰剂组和Patisiran，该药表现出良好的安全性。此外，其于2021年6月向美国FDA递交的新药申请也将在预期在今年4月获批，并于2022年上半年在美国上市。

就在上月7日，IonisPharmaceuticals宣布，就其在研药物Eplontersen（IONIS-TTR-LRX），与阿斯利康公司达成共同开发和商业化合作协议。Eplontersen是一款利用Ionis配体偶联反义技术开发的ASO药物，目前处于III期临床开发阶段，用于治疗遗传型和野生型ATTR介导的ATTR-CM和ATTR-PN。据悉，该药有望在2022年底向美国FDA提交新药申请，并具备成为“best-in-class“的潜力。根据协议，Ionis将获得阿斯利康公司支付的2亿美元预付款，且有资格获得最高达34.85亿美元的潜在里程碑付款。

同期在研药物还有BridgeBioPharma子公司EidosTherapeutics的Acoramidis（AG10），是一种旨在有效稳定四聚体TTR的口服小分子药物。但令人唏嘘的是，该药已于2021年12月27日被披露，其在治疗ATTR-CM的III期研究中未达主要终点，并宣告研发失败，同时，该项研究失败也导致了BridgeBioPharma股价截至收盘下跌72%。

然而，如今最受瞩目的ATTR治疗药物还属IntelliaTherapeutics和再生元（Regeneron）合作研发的基因编辑疗法，NTLA-2001。作为一款在体内进行基因编辑的创新疗法，NTLA-2001通过非病毒脂质纳米颗粒（LNP）递送，靶向敲除TTR基因的CRISPR基因编辑系统。从而降低TTR蛋白的表达。2021年6月，两家公司在NEJM上发表论文称，NTLA-2001用于治疗ATTR-PN，在Ⅰ期临床试验中取得积极结果：单剂NTLA-2001导致血清TTR水平平均下降87%，最大可达96%，且并未产生“脱靶效应”。该结果首次证明了人体内CRISPR编辑治疗ATTR的有效性和安全性，是基因编辑技术临床开发的重要里程碑，也展露了IntelliaTherapeutics作为基因编辑疗法研发公司的巨大潜力。

综上可见，已有多家药企押注ATTR疾病治疗药物研发赛道，且当前有Vutrisiran和Eplontersen两款在研药物处于III期临床阶段。同时，Intellia的基因编辑疗法NTLA-2001作为未来ATTR治疗领域的明星药物，其进一步的临床试验结果也值得大众期待。

孤儿药未来：国家加强保障

&多家药企入局‍

目前，国内的罕见病治疗领域，存在确诊率低、药物种类少、患者负担重等问题。根据最新调整的医保目录，目前已有涉及25种疾病的40余种罕见病治疗药物被纳入国家医保药品目录。然而据有关机构估计，我国现有各类罕见病患者约2000万人，每年新增患者超过20万人，国内却仅有60余种罕见病用药获批上市。面对日益庞大的罕见病患者群体，国家已对罕见病治疗药品实施优先审评审批，将具有明显临床价值的防治罕见病的创新药和改良型新药纳入优先审评审批程序，以加快罕见病用药保障的步伐。

同时，罕见病领域本身存在的巨大药物缺口和潜在红利，也吸引了不少药企入局孤儿药研发。今年7月，阿斯利康收购Alexion制药，并于9月成立阿斯利康中国罕见病业务部，标志着阿斯利康正式进军罕见病制药领域，并对中国罕见病市场的潜在估值抱有极高的期待。此外，默沙东、辉瑞、罗氏等制药巨头，也都相继成立罕见病事业部或收购小型罕见病药企，以丰富产品管线、拓展商业版图。孤儿药市场之如火如荼可见一斑，罕见病领域已然成为各大药企纷纷加码的肥田沃土。

来源：医药地理