“清洁传统流化床对于制药行业是一个挑战。”
——祝华，基伊埃制药系统产品经理

流化床技术随着时代变迁也在不断地进行工艺革新。本文论述了流化床技术发生的一些根本性变化，从中也可以看出制药行业近年来的飞速发展。

流化床技术的发展已有40多年的历史。近年来，流化床技术的发展逐渐转向多功能方向，比如，在制粒、凝聚、悬浮包衣、制微丸、粉末或溶液层积包衣等工艺中，流化床已经得到了广泛应用。这种发展一方面是为了适应制药行业的快速发展，另一方面也是设备供应商的不断革新技术的结果。

几十年过去，流化床的基本工作原理没有改变，但流化床技术却在不断发展。为了适应制药行业对缓控释产品均匀包衣的进一步要求，流化床供应商对70年代设计简单的流化床进行了重大改革，开发出了模块化的流化床，通过更换不同的产品锅，即可在一台流化床实现干燥、制粒和包衣的功能。另外，随着美国cGMP不断对设备供应商提出更高的要求，也导致流化床技术在以下几方面发生了一些根本性的变化。

安全性（粉尘或有机溶剂爆炸）

在静电或能量诱导下，流化床床体内的细微粉尘或有机溶剂可能会发生爆炸，这种爆炸会在床体内产生6~7bar的过高压力。

为了克服上述困难，著名的流化床生产商，如爱诺玛特-菲尔德、格拉特、泰奥森那等，在90年代先后开发出抗10bar-憋爆型流化床。这种流化床采用比普通抗2bar型号厚一倍以上的钢板来增强其抗爆的冲击力。爆炸时，位于进风口和出风口的两个快速单向截止阀感应到压力冲击波，快速关闭，使爆炸闷在整个流化床体内，而不对外界产生任何影响。这种抑爆方式称为憋爆。

经过上百次的安全测试，抗10bar的要求已经正式被世界权威安全评估机构-德国工程师协会列为流化床安全标准。由于抗10bar的流化床不需要任何的泄爆口，因此可以圆满地解决抗2bar流化床产生的各种问题。自90年代后，抗10bar流化床被欧美各大制药公司广泛运用，完全取代了原来的抗2bar流化床。

工艺空气分配处理

对于一台用于制药行业的流化床来说，工艺空气都使用室外的新鲜空气。而全球各地空气的温湿度和质量都是变化的，因此为了保证生产工艺和产品质量的持续可重现性，必须调节这些工艺空气使之达到一个恒定的湿度和露点。目前，大多数流化床都具有空气处理单元来保证这一点，但是，如何保证使恒定的工艺空气均匀、持久地与产品接触，仍是传统流化床面临的一大挑战。

传统流化床的工艺空气处理好之后，通过一个中央进风管道直接转90°弯进入气流分配板与产品进行质热交换。而气流分配板都是上下两层筛网组成的，上面是细孔可弯曲的金属筛网，下面是粗孔的厚支持孔板。这种设计可以简称为三明治板，在使用中存在以下几个问题：

气流分配不均匀：工艺空气进入进风腔后，转弯垂直进入气流分配板，由于巨大的惯性作用，大部分空气碰到前壁遇阻才转弯，只有少量空气在后壁转弯，造成了工艺空气在气流分配板上风速不均匀分配，并影响能量的分配，最终导致干燥不均匀，严重时会造成局部死床现象。

风阻问题：由于三明治筛板有两层筛网，对风速起严重的阻挡作用，大大降低了工艺空气的使用效率。

清洁问题：传统的三明治板必须拆下来移到清洁间清洁，不能实现在位清洁，增加了工作强度和污染机会。

密闭侧出料：由于无法产生螺旋的物料流，三明治板无法实现密闭侧出料

为了抵消传统进风产生的问题，90年代后产生了一种新型工艺空气分配系统，侧向进风加鱼鳞筛板，在进气腔采用侧面进风，充分依靠进气腔的圆形弧度，实现进风的螺旋上升，保证工艺空气在进风腔的均匀分布。在气流分配板上，屏弃了传统的三明治板，采用一块单一的筛板，并在上面用激光打出沿切向均匀分布的类矩形孔，保证空气在分配板上二次分配时延续螺旋切向上升，并保证在床体内更均匀分布、更长的滞留时间和更小的风阻。此外，因为只有一块筛网，也使在位清洁成为可能。另外，由于产生物料的螺旋切向运动，通过外接真空上料系统，使密闭侧出料成为可能。

产品过滤

目前广泛运用于流化床产品过滤的滤器，根据除尘原理不同，可分为以下两种：早期的抖袋过滤和最新的反吹过滤。

早期的抖袋过滤最初是单抖袋过滤，在一个滤器通过过滤框架集成了许多单个滤袋，而该框架被一个长冲程的气动活塞所上下控制。在生产过程中，活塞可以机械抖动滤袋让黏附的粉尘抖落下来。由于这种抖袋会影响生产的持续进行，因此80年代后又出现了双抖袋过滤，在流化腔室有两个滤袋分别由不同的活塞控制，一个在抖袋，另一个在工作，以保证生产的连续性。为了防止产品之间产生交叉污染，可以用不同的滤袋来生产不同的产品，滤袋的材质通常是聚丙烯、聚酯或尼龙等。但清洁这些大滤袋比较繁重，而且滤袋经多次重复使用之后会被撕裂。如果生产时没有及时发现会导致产品的损失。

为了解决上述问题，生产商引入了套筒式过滤器。采用洁净工艺空气间歇脉冲反吹每一个过滤器来保证生产工艺不中断。滤器可以直立安装，也可倾斜安装，材质通常是三角层压聚酯毛布材料组成。待生产结束后，可将滤器放入塑料袋中，移到清洁间清洗，手工或超声波清洁均可。

如果生产的是高活性药物，滤袋或滤器的拆卸、运输和清洁等便存在风险。这种情况下需要对滤器进行在位清洁。1991年世界上第一套完全实现在位清洁的多层不锈钢组成的套筒式滤器诞生了。由此可见，只有不锈钢才能反复清洗，通过特殊设计的清洁程序便可实现真正意义的流化床在位清洁。

在位清洗和在位清洁

清洁传统流化床对于制药行业是一个挑战。因为在未发明不锈钢过滤器和鱼鳞式筛板时，生产结束后，滤袋和三明治筛板必须分别从流化床中拆卸，移至清洁间清洗并干燥，然后安装，此过程最少需要10个小时，并存在人员和环境的污染问题。这种只移走部分设备组件到清洁间清洗，其余大部分仍在原位清洁的方式，被称为在位清洗。为了能够真正实现不移走任何部件就完成在位清洁，1993年，结合了上述两项革新技术的流化床被引入市场，使在位清洁成为可能，彻底解决了交叉污染问题，并使整个清洁时间缩短为3~4小时。

这种在位清洁需要一个清洁流化床的清洗工作站和特殊设计的清洁床体和套筒过滤器的喷嘴。当生产结束后进行清洗时，每一个滤器都可以上下移动，在滤器的顶部有一套喷嘴，可喷射液体来清洁滤器，而且喷射的动力可以驱使滤器旋转，使滤器的每一个褶皱都得到充分清洁。同时，位于塔顶的喷嘴喷射清洁液体进入滤器内部，冲刷滤器以保证滤器的清洁。塔顶的喷嘴也可以上下移动来清洁流化床其余部分。位于进气腔底部的喷嘴来清洁鱼鳞筛板和进气腔。清洁的液体可以根据产品特性选择城市用水、清洁剂或冷热纯水等。清洗系统可以设计成不需要人工介入的全自动化，这样可以方便验证清洁程序。

穿墙式安装

传统流化床在安装时，由于设备设计问题，只能安装在生产区中间，风管和导线都暴露在生产区域中。这种设计有很多弊病，如生产区域需要很大空间、清洁时间较长等。随着GMP发展，90年初，一种新型穿墙式安装出现了。其将流化床的安装分为技术区和生产区两部分。技术区安置与生产无关的部件，如电控柜、风管、清洁部件、管线、马达等。生产区只出现流化床过滤腔室和产品锅等必须部件，而且流化床整体是骑在洁净室的墙上。这种安装方式可尽量减少生产区域、洁净室面积，降低投资和运行成本，缩短生产区域清洁时间。此外，维修工人不需进入生产区域即可在技术区域对设备进行维护保养。

爱诺玛特-菲尔德 高效多功能流化床

FlexStream是基伊埃制药系统（GPS）一种多功能高性能的流化床，在爱诺玛特-菲尔德原有的流化床的技术基础上进行创新，无需更换锅体就可在一个产品锅内实现制粒、干燥、微丸包衣（片包衣）等功能。

工艺描述

FlexStream包含一个流化床的产品锅，粘合剂或包衣液体通过几个二流喷嘴分配到流态化的粉末或微丸表面。从进气腔来的第三方低压空气在每一个喷嘴的周围创建一个无颗粒空间。这样，使用较低的压力就可保证更好的制粒工艺控制。

带Flex-Stream功能的流化床配有专利设计的Non Sifting Gill Plate的气流分配板，适用来自进气腔的低压空气意味着不需要压缩空气来保护喷嘴。另一个优势是低压气流直接来自流化床进风，所有空气条件与流化空气一样。

工艺和设计特点

相对传统的微丸底喷包衣时喷嘴数量多和喷雾速率高；

制粒时窄的粒度分布；

简单高效设计；

压缩空气只用于雾化；

第三方气流来自流化床进风；

10bar抗压设计；

现有的爱诺玛特-菲尔德的流化床可以升级为Flex-Stream。

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