PNAS:发现抗病毒反应开关

2012-05-16

新加坡A*STAR科技研究局BTI研究所的科学家,首次发现直接触发机体对病原体一线防御（先天免疫innate immunity）的分子开关,该研究发表在PNAS杂志上.科学家发现的这个开关被称为Brutons酪氨酸激酶（BTK）,开关打开时激活干扰素生成.

新加坡A*STAR科技研究局BTI研究所的科学家，首次发现直接触发机体对病原体一线防御(先天免疫innate immunity)的分子开关，该研究发表在PNAS杂志上。科学家发现的这个开关被称为Bruton′s酪氨酸激酶(BTK)，开关打开时激活干扰素生成。干扰素是机体对抗有害病原体(如登革热和流感病毒)的一类病毒杀手。

流感病毒突变频率高的特性，使人们很难用一种通用药物或疫苗治疗流感。而对于登革热，现在还没有已批准能应用于临床的疫苗或者药物。该研究发现BTK能作为激发机体抗病毒反应的开关，这将为研发靶标BTK开关的抗病毒药物铺路。

为了研究BTK在先天免疫中的作用，BTI的研究团队分别从正常小鼠和缺乏BTK的小鼠中提取了一类被称为巨噬细胞 macrophage的自体免疫细胞，随后再用登革热病毒感染这些小鼠。他们发现缺乏BTK的免疫细胞无法产生干扰素，致使其病毒计数viral count大大高于能产生高水平干扰素有效对抗病毒的健康免疫细胞。

为进一步展示BTK在抗病毒反应中的重要作用，该团队主要研究了Toll-like Receptor 3(TLR3)信号通路中BTK所扮演的角色。当细胞被病毒感染时，干扰素反应的激发需要TLR3，TLR3通过识别双链RNA介导抗病毒反应，并通过 TRIF激发下游信号传导。而此前磷酸化TLR3的激酶还是未知的。

该团队在TLR3信号通路中检验了持续打开和关闭BTK开关所产生的影响。发现BTK缺乏的巨噬细胞不能依据TLR3刺激分泌炎症细胞因子和IFN-β，无法清除细胞内的登革热病毒。同时，突变小鼠对d-galactosamine/p(I:C)诱导的败血症更敏感。BTK的缺失，会使TLR3-induced phosphoinositide 3-kinase (PI3K), AKT 和 MAPK信号传导以及NFκB, IRF3, 和AP-1的转录因子活性受损。该研究认为BTK直接磷酸化TLR3，特别是在关键的Tyr759残基。BTK点突变会中止TLR3磷酸化，而BTK缺失会影响下游TRIF/receptor-interacting protein 1 (RIP1)/TBK1复合体形成。

研究结果显示BTK开关持续打开能促进干扰素的生成，产生更强更持久的抗病毒反应，细胞中的登革热病毒计数显著减少。而相应的，持续关闭BTK开关使细胞产生弱抗病毒反应，干扰素生成水平很低，对登革热病毒感染的细胞几乎没有保护作用。

因观察到X-linked Agammaglobulinemia (XLA)患者的遗传性基因缺陷，科学家此前一直认为BTK主要作用是在抗体生成方面。这些患者没有有效的BTK开关，由于BTK缺陷削弱B细胞(一种生产抗体的白细胞)成熟，使其不能产生抗体。

“令人兴奋的是，本研究是第一次清楚阐明BTK及其在介导免疫系统抗病毒反应中的重要作用，即触发机体对登革热等入侵病毒的免疫反应，”文章的第一作者Koon-Guan Lee医生说。

BTI执行理事即进行这项研究的免疫组带头人Kong-Peng Lam教授说， “这个研究增加了我们对机体先天免疫如何被触发产生有效免疫反应的理解。更好的理解基础生物系统将引导我们进一步了解人类疾病机制，进而找到更多与致命病毒疾病作斗争的有效治疗手段。这项研究就是这样一个经典范例。”

数字化转型对医药商品供应链管理的效率提升与成本优化研究

随着科技的快速发展，数字化转型已成为推动医药商品供应链管理进步的关键力量。本文深入分析了数字化转型的理论基础及其在医药商品供应链管理中的实际应用，旨在揭示其对效率提升和成本优化的积极影响。数字化转型理论为医药供应链的革新提供了理论支持，通过信息技术整合资源，实现了信息流、物流与资金流的无缝对接。在医药商品供应链管理中，数字化转型主要体现在供应链协同、预测与决策支持、智能物流等方面。通过构建信息化平台，并强化供应商、生产商、分销商与消费者之间的信息共享，不仅能够提高响应速度，还能降低库存水平、减少运营成本。本文强调了数字化转型对医药商品供应链管理的重要影响，并对未来的发展趋势进行了展望。随着新技术的不断涌现，医药供应链将更趋向于智能化和个性化，企业需持续跟进技术进步，以应对日益复杂的市场环境，实现可持续的竞争优势。

作者：韦颖、厉欢
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