质量控制 过程有效化(Processvalidation)就是建立过程信息汇集和评估的文件。从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段，从而确保整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并能保持一致性和连续性[1]。 制药过程有效化(Pharmaceuticalprocessvalidation)起源于70年代中期[2]，随着药学研究的发展，制药工艺的进步，GMP的实施及计算机的普及，制药过程有效化逐渐引起药学界的高度重视，已成为发达国家药学界研究热点之一，对现代药学研究和制药工业的发展有着积极的促进作用。本文拟对制药过程有效化的概念、简史、意义、方法及一般步骤作一综述。

1 过程有效化在药学领域中的引入及发展 　 Chapman[3]认为制药过程有效化的正式引入以1976年2月FDA颁布GMP为标志，最先在消毒和无菌生产过程中得到认可和应用，而后在制药界迅速推广，应用领域也逐步拓宽，已不局限于制药工业研究，而是渗透进入药厂的设立、药品生产、检验及市场销售全过程。 许多研究人员和机构的出版物曾经对过程有效化作过多种解释，它们的基本含义均为确保过程得以控制。 过程有效化通常涉及以下10个方面[4] (1)分析测试步骤(Analyticaltestprocedures); (2)仪器校正(Instrumentcalibration); (3)极需的辅助系统(Criticalsupportsystems); (4)操作人员(Operators); (5)原料(Rawmaterials); (6)包装材料(Packagingmaterials); (7)装备(Equipments); (8)设施(Facilities); (9)产品设计(Productdesign); (10)生产阶段(Manufacturingstages)。

2 制药过程有效化的重要性 药品直接作用于人的机体，直接关系到人类的健康及生命，其质量保证是极其重要的。而在药品生产整个过程中，涉及到许多技术细节和管理规范，对其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品的质量不符合要求，因而必须在生产过程中进行全面的质量管理和控制。过程有效化正是以过程为研究对象，其对药品生产的质量管理和控制具有重要意义。 结合整个药品生产过程，其意义可归纳为[4]; 2.1 质量成本(Qualitycosts)的降低 质量成本包括避免次品的成本(Preven-tivecosts)、评价成本(Appraisalcosts)、内损失成本 (Internalfailurecosts)，外损失成本(Externalfailurecosts)。经过有效化控制了的过程，可以降低弃料、返工、重验等内损失成本。有效化也使工作的一次性成功成为可能，降低避免次品的成本和评价成本。同时，对过程的科学研究和控制可大大降低不合格产品出厂的可能性从而降低外损失成本。

2.2 过程最优化 药品生产过程最优化(Processoptimization)是指在保持最低成本条件下，尽可能地使过程最高效、最完美和最有效。过程有效化对生产过程进行系统的科学研究，确定过程参数和过程状态，并提出有效化的方程;通过对人员、设备、后勤系统等的研究和确认，控制和提高过程各要素的作用。

2.3 质量保证 质量保证(Assuranceofquality)和过程有效化的关系被描述成“有效化是质量保证概念的一个延伸，因为对过程密切控制对于保证质量是十分必要的”[5]。从某种意义上来说，有效化和过程控制是GMP的核心，合格产品生产的持续进行必须经过过程有效化控制。 通常，质量控制主要是通过成品检验和调查完成。成品调查分为100%调查和统计取样调查。统计样本调查是在统计误差基础上进行的，本身就包括一定的误差水平“100%的调查，也会有15%以上的次品不被发现”[6]。因此它们都不能保证每个产品都符合质量指标。同样，成品检验也只能给出有限的质量保证，原因是[4]：(1)样品规模有限(2)单个样品的检验有限;(3)检验的灵敏度有限。生产过程有效化着眼于产品的生产，它通过对生产过程的控制，从根本上减少质量不合格的产生因素;分析方法的有效化提高检验方法的有效性和可靠性。两者配合使用可较为满意地确保产品质量。

2.4 安全生产 有效化还可以促进安全生产(Safety)提高生产人员的人身安全。它通过校正和控制生产设备，保证操作温度、压力等生产条件的可靠性和稳定性，大大降低事故发生率。

3 过程有效化的三种方法 有效化是按GMP原则，系统地论证药品生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素根据信息来源的不同，过程有效化可以有三种方法[7]：预期有效化 (Prospectivevalidation)、过程中有效化(Concurrenvalidation)、过程后有效化 (Retrospectivvalidation)。它们在同一过程中既相互承接又相对独立，各具特点;操作时，应结合实际生产过程进行选择。

3.1 预期有效化 预期有效化是指在预期计划文案中建立论证过程科学运行的信息资料。通常应用于以下四种情况：(1)以前的数据不充分或失效，过程中成品检验数据不全; (2)采用了新设备或部件;(3)新产品或当前产品的重新生产，当前生产过程的显著变化;(4)将生产过程由实验室开发转化为实际生产。 预期有效化流程如图1：

预期有效化在生产工艺开发阶段对其进行风险分析，在过去积累经验的基础上对每个步骤所产生的结果进行评价，从而确定它们是否会导致风险的发生。它的优点是在实际生产前预测整个生产过程，及早地发现过程中可能产生的问题，提出避免或减少问题的方法。此外，预期有效化是在实际生产前进行，有效化信息往往只来源于以前的生产记录、QA报告，以及R&D文案，信息量非常有限(尤其是在新药生产中)。 3.2 过程中有效化 过程中有效化是指在过程实际运行期间建立论证过程科学运行的信息资料。它主要应用于： (1)过程中某一步被修改; (2)某种非活性成分被改换; (3)生产是非连续的; (4)剂型包衣过程或溶液配方发生变化; (5)必须使用一种新的原料; (6)生产一种面向市场的产品，它以前的各种数据不充分或失效。 过程中有效化是在过程运行同时进行的有效化。可以及时为修正生产过程提供有用的信息，在一些特殊情况下尤其有用[8]，如：规模放大生产，批量生产重新进行，单个药品的生产，以及连续过程的初期操作。然而FDA认为过程中有效化“常常只修正个别生产批次产品的质量，因而对于重复获得修正后的质量的产品可靠度不高。”预期有效化和过程中有效化同属实验方法，可能包括以下实验内容：　　(1)扩大规模试验;　　(2)模拟工艺试验;　　(3)最坏条件试验;　　(4)工艺参数控制。 　　3.3 过程后有效化过程后有效化是指在总结和分析整个过程的基础上，建立论证过程科学化的信息资料。它通常应用于：　　(1)过程的因素(如原料)改变;　　 (2)设备或包装某方面发生改变或替代;　　(3)生产设备发生改变;　　(4)生产批量的显著增减;　　(5)相继的产品批次未达到指标。 过程后有效化流程见图2

过程后有效化是在假定产品的组分、操作规程及生产设备保持不变的前提下，对经过一段时间生产所得的经验进行复查，可以为下一个过程的控制提供重要的参考信息。

4 过程有效化的一般步骤[8] (1)确定整个系统应当达到的目标; (2)详细阐明整个系统; (3)将总系统划分为若干个单体系统(Modulesystems); (4)确定每个单体系统应当达到的目标; (5)确定所有的关键过程参数(Critical processparameters); (6)详细阐明各个单体系统中每个过程参数的操作范围，并建立相应文案; (7)检验所有单体系统连接后过程运行的可靠性。

5 制药过程有效化中的统计分析 制药过程包括一系列的连续步骤，其中各过程参数对产品质量影响程度不同，过程有效化要求对步骤的关键参数进行有效性论证[9]。在过程有效化中，药效、含量均匀度、溶解性等指标的可接受限(Acceptancelimits)严格依照药典制定，以确保药品质量合乎药典要求。对过程中每个关键步骤抽样检测，统计检验各项指标是否在可接受限内，若达可接受限，则将各项指标反馈到过程中，校正并规定相关参数的取值范围。以片剂为例，统计检验应用于各个过程变量和检查项目的过程有效化中(见附表[10])。数理统计和条件优化方法是进行过程有效化的重要工具。

6 结 语 制药过程有效化的研究发展迅速，目前已有较完备的理论，它对制药工业有重要意义。然而制药过程极其复杂，如何将有效化的基本理论应用于具体过程，解决实际问题，还有待于进一步研究。