干预动作（Intervention）是指在无菌工艺过程中，任何打破或可能破坏无菌屏障的操作。干预动作通常分为固有干预与纠正性干预。根据 EU GMP 附录 1《无菌药品的生产》（2022），其释义如下 ^[1] ：

固有干预（Inherent interventions）：无菌工艺中不可或缺的，在组装、常规操作和 / 或监测（例如无菌装配、容器补充、环境采样）过程中必须进行的干预措施。关于无菌工艺执行的程序或工作指令要求进行固有干预；

纠正性干预（Corrective intervention）：在执行过程中纠正或调整无菌过程的一种干预措施。这些措施可能不会在常规的无菌过程中以设定的频率发生。示例包括：清除组件阻塞，调整传感器和更换设备组件。

此外，干预还可分为：

计划内干预：如日常清洁、设备校准、周期性取样等，可提前开展评估与培训；

计划外干预：如设备故障、报警响应等，具有突发性且风险更高，需建立应急响应机制。

 在无菌药品生产过程中，人员进入 A 级区实施干预时，可能会引入微生物与颗粒污染，导致 A 级区域内环境控制失效；干预动作时间越长，产品暴露在潜在污染环境的时间越久，污染风险也随之升高；干预对人员操作规范性要求极高，频繁干预易因操作不规范、培训不足或疲劳导致错误操作，显著增加污染概率。

根据 FDA 的检查报告，因干预管理不当导致的无菌失败案例屡见不鲜 ^[5]。例如，某企业因未对灌装过程中的针头更换操作进行充分验证，导致多批次产品被召回；此外，操作人员在无菌干预过程中存在阻挡首过空气，手部多次越过敞开的无菌容器，以及在操作时触碰产品接触表面等问题。

国内外主流监管机构均对无菌生产过程中的干预管理提出了明确的原则性要求，相关核心规定如下：

EU GMP 附录 1（2022）^[1] ：明确要求对所有干预进行分类、评估和控制，强调“最小化干预”原则；

FDA 无菌工艺指南（2004）^[2] ：要求在无菌工艺模拟试验（APS）中包含所有常规干预；

WHO TRS 1025^[3] ：建议对干预进行风险评估，并记录所有干预事件；

中国 GMP（2010 年修订）附录 1 ^[4] ：规定无菌操作应尽可能减少干预，必要时应验证其影响。企业应将干预管理纳入质量管理体系，确保合规性。

为在“不得不打破无菌状态”的情况下，通过系统化控制最大限度保障无菌环境，确保最终产品的安全与合规，需对无菌干预动作的生命周期进行管理，包括干预的识别、评估、确认、回顾评价与持续改进，如图 1所示。

图 1 干预动作的生命周期管理流程

干预定义中的关键属性包括如下三点：

该操作或活动发生在关键区（A 级环境）内；

该操作或活动由人员执行；

该操作发生在无菌工艺的准备和执行期间。

所有干预行为均需通过风险评估，以明确每项干预对无菌工艺可能存在的风险及具体影响。在干预风险评估过程中，需清晰阐述每项干预措施的风险点、风险打分依据以及整体风险评级的判定原理。

基于 PDA22（2025）干预动作风险评估示例 ^[6]，干预风险的界定需综合考量其复杂性、持续时间、与产品及产品接触表面的接近程度、实施频率、气流可视化结果以及防护程度（所用屏障系统）。对每个风险因素进行评分后，即可确定干预措施的总体风险等级，确保评估的全面性与科学性，评估原则示例详见表 1。

表 1 无菌干预动作风险评估原则示例

在制定好干预动作风险评估原则后，需对生产过程中的干预动作进行详细的风险评估，并通过评估确定干预动作的风险等级。表 2 列举了某企业部分干预动作的风险评估实际案例。

表 2 某企业限制性进入屏障系统（oRABS）内进行西林瓶灌装的干预操作风险评估实例

干预动作经过风险评估后，需对需改进的高风险干预进一步优化，使风险达到可接受水平，降低无菌操作风险。某企业对高风险的开门组装动作进行了优化，实现了关门组装，且干预过程中借助定制化灭菌工具，避免了首过空气的遮挡（详见表 3、图 2 及图 3）。

表 3 开门组装干预动作优化改进实例

图 2 改进前灌装针组装动作

图 3 改进后灌装针组装动作

经合理设计的干预措施，应开展气流可视化研究，以验证干预措施是否符合良好的无菌操作规范及首过气流原则 ^[7]，同时在培养基模拟灌装（以下简称 APS）执行中对这些干预措施进行模拟和评估，最终将符合要求的干预措施纳入许可清单。

APS 方案中需制定干预模拟计划，确保能覆盖常规无菌生产中所有实际进行的无菌操作。在通过评估确定干预动作的风险等级后，可据此进一步确定 APS 中每项干预措施的模拟频率及次数（见表 4），并制定相应的干预模拟计划。

表 4 基于干预风险评估的各风险等级建议干预频率和次数

参与无菌干预的人员可能带来微生物污染，且风险会随工作职能的不同而变化，因此日常无菌生产中的干预应由具备无菌操作资质的人员（包括维修人员、EM人员）根据明确的规程执行。一般而言，无菌操作资质的获取分为四个阶段：理论学习、实操演练、无菌资质获取、资质维持，表 5 列举了某企业干预资质获取流程的实例。

表 5 干预资质获取流程实例

干预回顾一般分为 APS 执行前回顾与周期性回顾两类：APS 执行前回顾需在每次 APS 验证前进行，并与 APS 验证方案同步更新，回顾内容包括但不限于：上次周期 APS 以来所有历史生产批次的干预情况、干预的最大频次及干预时长；周期性回顾与评估可在 APS执行前回顾的基础上进行，也可结合周期内与干预相关的异常事件、偏差及变更控制展开，且需形成周期性回顾报告。回顾周期建议为两年，其间需对周期内的干预执行情况进行汇总和评估，以更新干预管理相关信息，内容包括但不限于：干预的最大频次、时长范围、操作描述、分类以及周期内因异常产生的非计划性干预。

通过回顾评估周期内日常生产中干预动作、频率、时长等是否适用，在合理评估与评价的基础上，决定是否进行移除、增加或调整，并重新确认干预内容。

干预管理应建立持续改进机制，具体可通过以下方式实施：定期回顾干预事件，分析偏差、超出标准（OOS）和环境监测趋势；开展根本原因分析（RCA），优化标准操作规程（SOP）与培训内容；引入机器人自动化干预、AI 行为识别系统等新技术，减少人为因素影响；通过年度产品质量回顾（APQR）评估干预管理的有效性。

Part3 结果

无菌药品生产中的干预动作是质量风险的关键来源，必须实施全生命周期管理。通过系统识别、科学评估、充分验证、有效回顾评价与持续改进，企业可显著降低干预带来的污染风险，保障药品的安全与疗效。未来，随着智能制造与数字化技术的发展，干预管理将向自动化、智能化方向演进，进一步提升无菌生产的可靠性与合规水平。

制药企业应将干预管理视为无菌保障流程的重要组成部分，持续投入资源，优化流程，确保生产过程中每一项干预都在受控状态下进行，为患者提供安全、有效的无菌药品。

Part4 展望

尽管当前干预管理在制度化、标准化和风险控制方面已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。

人为因素难以完全控制：尽管操作人员经过系统培训，但在高压环境、长时间作业或疲劳状态下，仍可能出现操作偏差，带来潜在污染风险；

计划外干预难以预测：设备突发故障、物料异常或工艺波动等不可预见事件频发，增加了干预的复杂性和管理难度；

数据整合不足：干预记录、环境监测数据、偏差报告等关键信息往往分散于多个独立系统中，缺乏统一的数据平台进行关联分析与趋势挖掘，制约了风险预警与持续改进能力。