非无菌中药制剂的微生物污染控制是影响药品安全的重要因素，然而我国微生物污染控制体系并不完善，生产企业因产品微生物限度不符合规定而被药品监督管理机构处罚的情况屡见不鲜。文章基于某产品清膏微生物污染事件的真实案例，结合国内外现行法规及相关文献，系统性分析非无菌中药制剂全生命周期过程中微生物污染风险的来源、控制手段、调查策略，以期为中药生产企业优化微生物污染控制体系提供理论依据和实践指导。

近年来，中药产业逐渐成为国家发展的战略性产业，在迎来发展的同时，也面临着巨大挑战^[1]。微生物污染控制是限制非无菌中药制剂临床应用和国际推广的一大重要因素，微生物污染可导致药品变质/降解，严重时产生有害的微生物代谢物或毒素，增加患者安全风险^[2]。为控制微生物污染，美国药典、欧洲药典、日本药典及 ChP 均收载了中药/植物药的微生物限度标准，但仍有不合格产品流入市场^[3]。2012—2023 年，美国 FDA 共发布药品污染召回事件 190 起，涉及 1 025 个品种，非无菌制剂占比达 87.1%^[4]。

《药品监督管理行政处罚裁量适用规则》第九条规则明确指出，药品微生物限度不符合规定将对当事人从重处以行政处罚。例如，2024 年 12 月，国家药监局通报广西某药业公司生产的 1 批次抗菌消炎胶囊微生物限度不符合规定，被强制采取暂停销售使用、召回等风险控制措施，并对其违法行为立案调查^[5]。

非无菌中药制剂的微生物污染控制对患者健康及企业发展至关重要。目前，国内关于中药微生物污染控制及异常调查等方面的总结性资料较少。因此，本文参考国内外现行的法规和文献，并基于笔者的实际生产经验，对非无菌中药制剂全生命周期中涉及的微生物污染类型、风险来源及控制措施、检验及偏差调查策略进行梳理、总结，以期提高中药生产质量相关人员对微生物污染控制策略的理解，以及对相关控制工具的使用能力。

2021 年，某产品发生多起提取清膏微生物负载量异常的偏差，所涉问题产品均被报废。为查明微生物负载量异常的根本原因，笔者所在公司成立调查小组，从人、机、料、法、环等多个方面展开调查，对清膏生产过程中可能造成微生物负载量异常的因素进行分析，具体如图 1 所示。

图 1 某产品清膏微生物负载量异常原因分析鱼骨图

初步排查出 6 条末端原因。①人员培训不到位；②设备老化；③未按照标准验收药材；④前处理工艺设计不完善；⑤提取工艺设计有缺陷；⑥洁净区清洁方法不适用。调查小组通过统计对比分析法、调查分析法以及小试试验法等深入研究，确定造成清膏微生物负载量异常的根本原因为吴茱萸药材的耐热菌(类芽孢杆菌)负载量较高，药材前处理及提取工艺未能有效清除微生物，导致清膏的微生物负载量超出标准限度。

调查小组通过资料调研与小试试验，制定 2 条整改措施。①在前处理工序中增加吴茱萸药材高温瞬时灭菌工艺；②在提取工艺末端增加提取清膏高温灭菌工艺。灭菌后，药材及清膏的需氧菌总数可控制在 10 cfu/g 以内，具体如表 1 所示。

表 1 药材及清膏灭菌前后需氧菌总数变化情况表

2022 年，共计生产某产品 434 批，未出现因微生物负载量异常而导致的产品报废事件。上述整改措施可有效控制某产品清膏的微生物负载情况，降低污染事件的发生概率。

中药多源自于天然植物、动物或矿物，微生物污染情况较为复杂。各国药典收录的中药微生物限度标准中受控微生物类型基本保持一致，包括需氧菌、霉菌和酵母菌、耐胆盐革兰氏阴性菌、沙门氏菌以及大肠埃希菌，针对不同的中药分类或基于不同的质量控制侧重点，各类菌种的含量限度存在一定差异，具体如表 2 所示^[6-7]。(注：分类 A 为需沸水处理的样品，B 为经工艺处理的样品，C 为经工艺处理后不能达到 B 要求的样品；Ⅰ为经沸水处理的样品，Ⅱ为无需提取工艺直接使用的样品；D 为直接口服及泡服饮片)

表 2 各国药典收载的中药微生物限度标准

中药微生物污染类型复杂，主要以细菌为主，李辉^[8]等对 96 个品种(1 104 批)的中药饮片微生物污染数据进行处理和分析，发现常见的污染微生物类群主要为革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及芽孢杆菌，占比分布如图 2 所示。

图 2 中药饮片中各类细菌占比分布图

在非无菌中药制剂的实际生产过程中，耐热菌的存在是微生物污染防控最大的挑战^[9]。如果生产过程中存在高温煎煮工序，多数不耐热微生物可被清除。对笔者所在公司车间近 5 年内的微生物污染数据进行统计分析，微生物类群主要表现为不动杆菌及芽孢杆菌属，其中芽孢杆菌属以枯草芽孢杆菌、蜡样芽胞杆菌、解淀粉芽孢杆菌为主，均属于耐热菌。因此，在非无菌中药制剂的生产过程中，关注并控制煎煮类饮片耐热菌的负载情况，可有效降低产品污染的发生率。

基于某产品清膏微生物异常案例的调查思路，从人、机、料、法、环这 5 个方面，简述污染微生物的风险来源及控制措施。

人是药品生产过程中最大的污染源。有研究报道，一个身着普通衣物的人静止不动时每分钟可向外发射 10～300 个含菌粒子，行走时可发射 900～2 500 个含菌粒子^[10]。如果人员未按照要求穿戴工作服或未按照岗位规程进行操作，则很容易在生产过程中引入微生物污染源，企业必须建立关键岗位的标准操作规程，要求人员严格按照规程操作，并对其进行微生物基础理论培训，降低人为因素造成的污染风险。

提取和浓缩是中药生产过程中最关键的 2 个环节。提取工序多使用直筒式提取罐，依靠罐壁的夹套蒸汽管道加热，但长期使用后保温层的保温效果下降，提取温度达不到工艺要求，无法杀死药材中的微生物，需要定期检修和维护^[11]。

药液浓缩多使用单效或双效浓缩器，为封闭式系统，存在大量的连接管道，长达数十米。无论采用哪种清洁方式，均会残留一定水分，导致微生物滋生^[12]。为降低设备原因导致微生物污染事件的发生概率，所有的设备/设施在设计安装时就应该考虑清洁和维护问题。例如，所有与药液直接接触的管道、弯头、三通、连接法兰等均应使用不锈钢或内衬聚四氟乙烯或全氟烷氧基聚合物等惰性材质；设计坡度管道；在关键位点增加压缩空气吹扫装置；保证药液和清洁用水排尽后能快速烘干管道；降低微生物在潮湿环境中繁殖的风险^[13]。

药材及辅料均是微生物的风险来源，尤其是植物类药材，本身就携带大量微生物，又可为微生物的生长繁殖提供营养条件，是造成产品污染的重要原因。药材种植过程中，农药化肥的使用情况会对微生物负载情况造成影响。例如，使用粪肥可能造成耐胆盐革兰氏阴性菌污染；使用生物农药可能造成芽孢杆菌污染；连作会影响土壤的霉菌体系和负载量。因此，合理种植及施肥可有效降低药材的污染风险^[14—15]。

药材采收应有时限控制，延期采收可能会增加风险，采收后应及时处理掉药材表面的土壤，防止微生物滋生，也可通过灸制、炒制、蒸制等热加工炮制法对药材进行处理，降低微生物的负载量^[16]。

药材运输及贮存过程中，应考虑防水、防鼠、防药材破损等，设置适宜的温度和湿度。在做好安全性评估的前提下使用硫磺、环氧乙烷等化学养护品，或采取现代辐射技术等物理养护方法，限制微生物的生长^[17]。

因此，药材的微生物污染防控措施应覆盖药材种植、采收、炮制加工、运输全过程，制药企业应做好供应商的管理工作，明确药材验收标准，严格把控药材质量，从源头上降低污染风险。

合理的生产工艺设置可有效控制产品的微生物负载量。如果物料或中间产品微生物负载量过高，可以适当增加过滤、高温或有机溶剂灭菌等工艺，降低产品生产过程中的污染风险。例如，在解决吴茱萸药材微生物负载量超标案例中，采取了增加药材高温瞬时灭菌工艺及清膏混合灭菌工艺的措施，在不影响药材有效成分及性状的前提下，有效控制了污染微生物的负载量。

除此之外，在生产过程中，企业应格外关注中间产品的贮存工序。例如，某口服肠溶片的包衣液放置 24 h 后，白色念珠菌的数量变化并不明显，但放置 48 h 及 72 h 后，白色念珠菌的数量明显增加，且超出了可接受标准，这表明中间产品的贮存期限过长可能造成产品的微生物污染^[18]。又例如，在生产某中药颗粒剂时，初始无微生物负载的清膏在洁净区存放 10 d 不会滋生新的微生物，但初始有微生物负载的清膏在洁净区存放 10 d 后会有明显的微生物增殖，这表明中间产品的初始含菌量也会影响其在贮存期内的微生物污染情况。因此，中间产品应低温、密封保存，控制贮存期限的同时应尽量缩短不必要的工艺路线，减少物料或中间产品与不同设备的接触、暴露时限。

《药品生产质量管理规范》2010 版要求，厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，应便于清洁、操作和维护。生产企业需保证厂房布局合理，不能因人员流动、物料输送、生产操作而造成交叉污染^[19]。除此之外，企业还应该建立完善的清洁控制体系，将清洁验证纳入药品生产质量管理的重点关注环节，适当使用清洁和消毒剂，做好天花板、墙壁、地脚线、排水渠等清洁死角的卫生工作，严格控制洁净区中尘埃粒子、浮游菌、沉降菌数量，定期完成空调、水、蒸汽、压缩空气等清洁、消毒和检修工作，防止微生物滋生。

上述内容并不是完整的风险因素清单，仅从人、机、料、法、环这 5 个方面简要分析，提供思路。还有很多其他因素，如制药用水、产品的预期用途、成品运输及贮存等，生产企业应将所有因素纳入风险管理计划，对可能导致产品微生物负载量超标的关键环节进行评估并控制，降低产品的污染风险。

近年来，我国在药品微生物检验标准领域持续探索，建立了具有中国特色的微生物质量标准体系。ChP 2025 版收载微生物检测体系相关通用技术要求 26 个，相较于 2020 版修订标准 12 个，新增标准 7 个，具体如表 3 所示。

表 3 微生物学检测体系通用技术要求

非无菌中药制剂的微生物检验与鉴定须符合通则 1021、1105、1106、1108 与 1109，同步可参考指导原则 9108、9109、9110、9202 与 9204^[20]。针对非无菌中药制剂，微生物限度控制仅需确保患者安全即可，过度控制不仅会增加工作复杂性，还会提高成本。生产企业应基于历史数据及风险评估，制定科学合理的检验策略，在使产品微生物限度符合标准的同时，结合产品性质、给药途径、用药人群、生产工艺等多种因素，针对不同产品建立专属的不可接受微生物清单，以便充分评估风险并做出正确决策^[21-22]。

图 3 微生物异常偏差的调查策略图

在实际生产过程中，“零污染”是几乎不可能实现的任务，但通过风险因素识别和防控措施制定，可以最大限度降低异常事件的发生概率。生产企业应建立完善的微生物异常调查标准操作规程，以便及时、规范地应对和处理微生物检验异常事件。图 3 为笔者所属公司在执行微生物异常偏差调查标准程序时所采用的调查思路，可供中药生产企业参考与借鉴。

中医药产业正处于崛起与发展的关键时期，国家不断加大政策扶持力度，完善法规体系建设，强化监督管理制度^[23]。中药安全、高质生产是中医药发展的重要基础，针对非无菌中药制剂提高检验标准、防控微生物污染，可进一步促进其国际化发展。目前，生产企业对微生物污染的控制，正经历从“终端产品检验”向“过程控制”转型，但关于微生物鉴定，工作开展情况并不乐观，企业尚未建立或完善微生物鉴定分析方法及微生物数据库，无法开展微生物溯源分析工作^[24]。未来，企业应加强微生物鉴定技术研发和人才培养，利用现代化信息技术平台，组建微生物数据库联盟，建立并完善溯源分析体系，对污染微生物进行快速追踪和有效控制。