制药生产中HSE（健康，安全，环境）和受控危害物料的管理为综合风险评估的关键。综合评估后，针对健康风险、安全风险、环境风险及受控危害物料管理方面实施防护策略，从而降低这些风险的发生。

在生产管理中，物料固有风险的控制应降至最低，而固有风险的表现形式一般为作业人员与危险物料的接触。接触式危险取决于危害物料本体与暴露情况两种因素，物料的危害一般由物料的毒性和药理性质决定，而暴露情况是指操作人员与危险物料发生接触的具体情形。针对操作人员与危害物料的接触，可使用工程控制、行政控制和个人防护于一体的综合方法将接触降至最低。

1.1制药生产中的危害物料种类

制药生产中的危害物料通常具有毒性、腐蚀性、易燃易爆性等潜在危险性，可能对人员或设备造成危害。按危害特性分类[1]:

(1）毒性物料：如某些抗生素中间体（如头孢类）、重金属化合物（如汞、镉），接触这些毒性物料可能会造成中毒或器官损伤。

(2）腐蚀性物料：强碱（如氢氧化钠、氢氧化钾）、强酸（如硫酸、盐酸），强酸类或强碱类的物料会腐蚀设备和灼伤皮肤。

(3）易燃易爆物料：有机溶剂（如乙醇、丙酮、甲醇）、可燃气体（甲烷、乙炔、乙醇），这类物料如遇明火会引发燃烧或爆炸。

(4）刺激性物料：某些化学试剂（如甲醛、苯甲醛）这类物料会刺激呼吸道。

(5）生物危害物料：微生物菌种（如细菌、病毒）、毒素蛋白（如疫苗生产中的抗原成分），接触这类生物危害物料会导致感染。

制药配方中的活性成分（API）一般危害程度较高，而衡量活性成分的危害性依据职业暴露极限。职业暴露极限是指在标准工作日持续暴露在生产环境中，多数工人身体健康不受到伤害的允许接触水平。所有用于制药生产的化学药品应进行极限值评估，不同的化学药品的职业暴露极限是不同的。对于容易发生的暴露点，应将其危害程度控制到最小暴露极限以下。

活性药物成分或有害物料凭借其物理、化学性质会进入人体，一般有以下几种方式：(1）呼吸：直接吸入空气中的悬浮粒子，如药物粉碎、过筛的操作中会产生许多药物粉尘，这些粉尘可能会被工人吸入后产生职业伤害；(2）眼睛：眼睛直接与空气中的悬浮粒子接触，如固体制剂的压片、胶囊填充操作中，设备运行产生的细小颗粒飞溅出来进入眼睛；(3）皮肤：皮肤与危害物料直接接触或与被污染的物体间接接触，如原料药粉配料操作中，若未采取防护措施，危害的物料会与人体皮肤直接接触。

首先操作者应知晓并远离可能存在有害物料的暴露环境，其次使用安全的“分层控制”方法，制定有效的暴露控制策略。一般控制措施有以下几种：

(1）危害物料替代法：根据物料属性，使用危害性较小的物料替代危害性较大的物料；

(2）工程控制法：使用高防护等级的设备防止有害物料进入操作者所处环境；

(3）行政控制法：行政控制的常见方式为建立并实施安全生产管理制度、标准安全操作规程（SOP);

(4）个人防护法：工作人员主动穿戴防护服，隔离与有害物料的接触。

在生产、清洁和设备维护的操作中，应评估操作人员是否长时间暴露在存在危害物料的环境中。风险评估内容应包括：

(1）识别危害物料并明确活性药物成分或化学药品的暴露等级；

(2）识别危害物料位置并明确每个工序位置应设置的控制方法；

(3）明确风险等级，通过评估暴露的可能性和暴露等级，通常将风险等级分为高级、中级和低级；

(4）根据危害物料的危害严重性，设置最低暴露极限并设计出安全操作流程。通常根据生产工艺建立标准操作规格并针对性的设置防护方法。表1为影响暴露的物料及工艺因素。

表1 影响暴露的物料及工艺因素

2.5定量风险分析

定量风险分析为生产操作的同时，对生产区域的空气采样分析及生产中危害物料的分析。危害物料的定量分析是保证操作人员安全及药品安全的关键环节。常用的定量分析方法有：

(1）气相色谱法：气相色谱法是通过将物料样本在气相色谱仪中进行色谱比较，从而鉴定物料的安全性，气相色谱法可对有机溶剂、挥发性有机杂质危害物料进行鉴定分析[2]。工作原理为以气体为流动相，样品进入色谱柱中被固定相分离，依据物质在气相和固定相之间的分配系数差异，进而实现分离和定量；

(2）液相色谱法：液相色谱法主要用于沸点高、易分解的危害物料，如一些极性化合物、大分子杂质等。工作原理为以液体为流动相，利用不同物质在固定相和流动相之间分配、吸附等作用的差异实现分离和定量；

(3）紫外-可见分光光度法：紫外-可见分光光度法适用于危害物料在紫外或可见光区有特征吸收时[3]。工作原理为通过测量样品在特征波长处的吸光度计算其浓度，通过计算的浓度实现定量分析；

(4）红外光谱法：红外光谱法可通过特征吸收峰的强度进行定量[4]。工作原理为当红外光照射物质时，分子中的化学键会因振动或转动吸收特定波长的光，形成特征吸收峰。然后通过测量特征吸收峰的强度，实现对物质的定量分析。

通风系统为利用气流原理将操作间内的污染物进行排出，一般分为总体直排式通风系统和局部排风单元。总体直排式通风系统为从进风单元提供大量符合条件的洁净空气，将房间内的污染物从排风口处排出；局部排风单元为在工艺设备上设置风罩，通过除尘装置（如脉冲除尘器，通风橱等）将局部的污染物捕获或设置负压称量罩装置控制工作区内的粉尘。以山东天振药业有限公司生产中使用的除尘装置为例，图1为散剂车间分装岗使用的脉冲除尘器，图2为实验室理化岗使用的通风橱装置，图3为片剂车间配料岗使用的负压称量罩装置。

图1 脉冲除尘器

图2 通风橱装置

图3 负压称量罩装置

(2）全流程密闭控制：采用密闭反应釜，避免开放式反应釜内挥发性气体泄漏；粉体物料采用密闭螺杆上料机替代人工倾倒；液体物料采用离心泵密闭传输替代敞口转移；

(3）自动化监控：采用DCS（分布式控制系统）远程控制生产的关键参数（温度、压力、流量等），减少生产现场的操作；

(4）专用生产线：生产中的一些高毒性物料设置专用生产线，降低生产中的交叉污染。

(1）在线清洗（CIP）系统：每批次生产后，通过在线清洗系统对设备内部及管道进行循环冲洗，可大大减少危害物料的残留；(2）干燥：清洁后设备及管路使用无菌压缩空气吹干，避免水分残留滋生微生物；(3）灭菌：对于评估为高风险的设备设施应进行在线灭菌（SIP），用过热蒸汽（121℃，30 min）对残留活性物料进行灭活。

(1）维护前的风险评估与准备：识别危害物料，明确维护设备时接触的危害物料类型（如有机溶剂、高活性酶），评估其毒性等级、挥发性及残留风险；隔离或清空物料，维护前切断设备与物料管线的连接，清空残留物料，储罐等容器用盲板隔离并挂牌标识“禁止启动”；

(2）维护操作中的防护设计：设备拆卸防护，拆卸含有危害物料的管路及阀门时，先在其下方铺设防泄漏托盘；过滤器维护，捕尘过滤器维护前应先断电，穿戴防尘服及防毒呼吸器；焊接作业，存在有机溶剂的区域焊接时，需先用氮气置换空间内的可燃气体，配备二氧化碳灭火器，对可燃气体浓度进行检测到达安全值以下后方可作业；

(3）维护后的验证与追溯：维护后需对设备进行性能确认，确认是否达标；按清洁规程对维护区域进行取样，检测物料残留量是否合格；详细记录设施维护内容、更换部件型号及设施操作人员，后续进行归档处理。

(1）行为安全管理可以用来确保工作人员遵守政策和程序。

(2）直接监管操作人员遵守安全工作规程。

(3）构建组织的安全文化，即员工认知与管理层的安全共识，这是一个行为管理的重要指标。企业管理人员应提供有力的支持与适当培训的资源，并严格执行安全操作规程。

(4）建立信息反馈机制，信息反馈机制可提供：良好的沟通机制及管理共识；合理的政策和程序，融合员工意见；恰当的管理控制方法。

5.2空气监测

空气检测的目的是保证空气污染物低于设定的职业暴露极限。常用的空气检测方法包括：

(1）个人采样泵，采样泵佩戴在操作人员身上，在一定时间范围内，对现场工作人员接触的空气污染物进行采集；

(2）固定地点采集空气样本，暴露峰值样本可以测量很短时间内的暴露值；

(3）操作区域安装监测探头，这种方法可实时采集数据，也可在持续数天或较长时间后计算污染物平均值水平。