一、前言

兰索拉唑（Lansoprazole）为苯并咪唑类质子泵抑制剂，可选择性地阻断胃壁细胞表面H⁺-K⁺-ATP转运酶而抑制胃酸的分泌。右兰索拉唑（Dexlansoprazole）是兰索拉唑的右旋异构体，临床研究表明右旋体的体内清除更慢，故而抑制胃酸分泌活性强于其左旋体及消旋体。

FDA于2009年1月30日批准了TAKEDA PHARMS USA（武田）公司的右旋兰索拉唑（Dexlansoprazole，R构型）迟释胶囊（Delayed Release Capsule，规格：30mg和60mg）上市，商品名为DEXILANT^®。该肠溶制剂曾于2011年申报过进口临床，截止目前未在中国申报上市。

目前，各国药典均未收载右兰索拉唑及其相关制剂，其消旋体兰索拉唑已被各国药典（USP2025、EP11.7、JP18及ChP2020）收载。

该原料药的拟用途径有注射和口服两种途径。

二、参比制剂信息

右兰索拉唑的参比制剂信息如下表所示：

该参比制剂曾与2011年申报过进口临床，截止目前未在中国申报上市。

三、右兰索拉唑及其相关制剂在国内的申报情况

3.1原料药申报情况

原料药结构如下：

立体结构：右旋兰索拉唑分子中的硫原子为手性中心，构型为R构型。

国内原料药登记情况，共13家登记，其中3家登记状态已转为A，9家登记状态为I。该原料药的部分登记情况如下表所示：

FDA CMC Review（P16）显示本品溶解度呈pH依赖性，在pH 7~9极微溶解，在pH 11微溶，在pH 13极易溶解，BCSⅡ类。

文献资料显示该原料药存在多晶型现象，原研武田药业的晶型专利ZL00809063.7显示，右兰索拉唑稳定的药用晶型为无水晶型。FDA审评报告显示该原料药对高温、高湿不稳定。

如原料药拟用于注射剂用途，需在质量标准中控制微生物限度和细菌内毒素考察项，以满足注射剂用途。

右兰索拉唑肠溶胶囊的FDA公开审评报告中显示：右兰索拉唑的合成路线与兰索拉唑基本相同，具有相同的起始物料和中间体，且降解情况与兰索拉唑相似，在右兰索拉唑合成过程及稳定性考察过程中未发现新的杂质。

一定程度上，兰索拉唑原料药的各国药典标准是可以供右兰索拉唑参考。

各国药典兰索拉唑的贮藏条件如下表所示：

申请人可以参照兰索拉唑的贮藏条件拟定右兰索拉唑的稳定性试验考察条件。

3.2 制剂相关申报情况

（1）右兰索拉唑肠溶胶囊

国内无产品获批上市，正大天晴药业集团股份有限公司和江苏豪森药业集团有限公司曾按照新3类申报上市，推测目前均拿到了临床批件。

右兰索拉唑肠溶胶囊的FDA公开审评报告中显示该胶囊内含两种类型的肠溶包衣颗粒，因此出现两种缓释机理。一种类型的颗粒在pH值约5.5的邻近小肠上段部位释放药物，第二种类型的颗粒则在pH值约6.75的肠内中下段部位释放药物。两种颗粒需要保持一定的比例，以达到全天抑制酸分泌的作用。

该产品的仿制存在较大的壁垒，很难做到体内生物等效，其体外质量对比研究包括的内容比较多，比如溶出曲线相似性研究、乙醇剂量倾泻以及鼻胃管给药的体外对比研究等。

溶出曲线相似性研究：为验证这种双相释放机制，对本品的溶出曲线提出了更严的要求。当涉及到生物等效性豁免的时候，本品的溶出曲线测定条件如下表所示：

乙醇剂量倾泻：本品为调试制剂，需按照《化学仿制药口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验药学研究技术指导原则》的相关要求开展乙醇剂量倾泻研究。

鼻饲管给药的体外对比研究：本品说明书中有鼻饲管给药途径，需按照《化学仿制药口服制剂经肠内营养管给药体外对比研究技术指导原则》的相关要求开展鼻饲管给药的体外试验研究。

本品生产工艺特殊，工艺和生产难度大，需加强对生产工艺关键环节和关键参数的研究和控制，同时临床试验（包括人体药代动力学研究）所用样品的生产批量需接近或达到拟定的商业生产规模。

（2）注射用右兰索拉唑

目前已有2家按照新化药注册分类2.2类申报生产的注射用右兰索拉唑获批上市，持有人分别为南京博德生物制药有限公司（20mg规格）和江苏奥赛康药业有限公司（15mg规格），最大日剂量为40mg。目前有1家按照新4类申报生产的注射用右兰索拉唑处于待专业审评阶段，持有人为湖南赛隆药业有限公司。

注射用右兰索拉唑无参比制剂，申请人一般做完临床后来申报生产。在2024-02-19发布的受理共性问题中指出：对已按新药临床批件要求完成临床研究的，申请人与药审中心沟通一致后，可以已完成的临床研究资料，参照仿制药路径提出上市申请，无需提交专利声明。其它同品种新药为境外上市品种的，参照3类仿制药申报，其它同品种新药为境内上市品种的，参照4类仿制药申报。经审评符合仿制药安全有效、质量可控技术要求的，可批准上市。批准时，此类产品注册类别表述为“本品按照化学药品3/4类路径申报”。对尚未按新药临床批件要求完成临床研究的，境内外其他获批上市同品种遴选并发布为参比制剂后，申请人可以按照仿制药研究有关要求，提出生物等效性备案或临床试验申请并开展相关研究，后续提出仿制药上市申请；也可以与药审中心沟通一致后，继续完成已批准的原新药临床试验，后续按前款原则，提出仿制药上市申请。

四、小结

右兰索拉唑（Dexlansoprazole）是兰索拉唑的右旋异构体，临床研究表明右旋体的体内清除更慢，故而抑制胃酸分泌活性强于其左旋体及消旋体。目前有企业正在布局本品，包括右兰索拉唑肠溶胶囊及注射用右兰索拉唑。对于右兰索拉唑肠溶胶囊的仿制存在一定难度，笔者参考国内外公开的文献资料对右兰索拉唑及其相关制剂进行探讨，以期对业界有一定的启示作用。

五、参考文献

1、右兰索拉唑肠溶胶囊的FDA公开审评报告

2、原研武田药业的晶型专利ZL00809063.7