随着医药工艺技术的持续进步，市场上涌现出越来越多针对特殊疾病的药品，其中部分药品因具有高毒性或高活性特征，在生产过程中可能对生产人员构成健康风险。为了评估这种风险，通常使用职业接触限值（OEL）来衡量生产人员在长期反复接触过程中，所允许达到的不会引发急性或慢性健康危害的水平。以车间为核心，文章将从用户需求规范（URS）、风险评估、设备控制措施、生产工艺流程管理、人员防护等多个维度，全面介绍车间在设计、运营及管理方面的实践与策略。

为什么要实行共线生产？主要是为了合理利用资源、降低生产成本。通过共线生产，企业能够大幅度减少固定资产的投入，加速产品上市时间，从而有效应对产能规划中的不确定性。此外，共线生产车间还能增强生产的灵活性，提高设备的利用率，如图 1所示。

首要目标是保护产品，防止交叉污染、药物残留及人为差错的发生。同时，还需注重环境保护与人员职业健康安全，确保生产环境对人员无害，如图2所示。

那么，在设计车间时主要需要考虑哪些方面呢？首先，要规划好厂房、生产设施和设备的共用范围。其次，从厂房和设备的设计之初，就要着手防止交叉污染，根据质量风险来评估生产设施，确定设备是否应专用于某些特定产品，包括是仅与特定产品接触的部分专用，还是整个生产厂房专用。同时，要结合产品工艺来规划车间的布局，尽可能减少不同产品、物料、工艺和人员的交叉与共用区域，科学管理物流、产品工艺流程以及人流的走向和时长，以降低多产品同时使用共用区域的风险。此外，还需选择必要的隔离控制措施，并考虑 EHS（环境、健康与安全）相关的人员洗消措施、废水处理方案和废气处理方案，如图3所示。

图3 关键的控制环节

高活性车间的设计流程涵盖以下阶段：概念设计、危害分析、基础设计、方案评估以及详细设计。那么，在高活性车间的设计中，除了通用信息外，还需特别关注哪些需求呢？接下来，通过具体的高活性车间设计案例来分享相关信息：

● 项目产品 A ：药学研发已完成，为 600 mg/ 片的片剂，采用热熔挤出工艺，OEL 值为 5 µg/m³，API 处方占比25% ；灭活工艺为高温加碱破坏。根据市场需求预测，拟设计的产能规模为2000 万片 / 年。

● 项目产品 B ：目前处于研发前期，为 4 mg 的硬胶囊，采用湿法制粒工艺，OEL 值为 7 µg/m³，API 处方占比 4% ；灭活工艺尚未确定。根据市场需求预测，拟设计的产能规模为每年1000 万粒。

● 车间要求：新建车间将服务于自有品种和 CDMO 服务，具有多品种共线需求。本次涉及产品的目标市场为中国，但新建车间需在 5 年内具备升级到符合中美双报硬件基础的条件。

有关高活性车间的危害主要从工艺流、物流和 EHS 专项方面进行分析，如图5、图6、图7 所示。

图5 工艺危害分析

图7 高活性车间安全设计分析报告

首先，采用单向流生产方式，实现阶段性生产，以降低污染风险。这种方式有助于确保生产过程中的物料流动有序，减少污染物的积累和扩散。其次，实施工艺模块化设计。例如，在制粒模块内配置专门的粉碎机和混合机。这种设计可以减少不同生产阶段之间的交叉污染，降低污染物扩散的可能性，从而提高整体生产效率和产品质量。

此外，为高活性功能间分别设置物流通道（具备清洁功能）和人流通道（兼作记录间），并设置压差梯度。这种设置可以有效防止污染物的扩散，确保生产环境的洁净度和安全性。同时，生产系统采用密闭化设计，选用密闭设备设施。这种设计可以显著降低高活物料暴露的风险，防止污染物进入生产系统，从而确保产品的质量和安全性。最后，直接接触物料或难以清洁的器具实行专用原则，如采用软隔离、专用取样器、过滤器等。这种原则可以确保生产过程中的器具不会成为污染源，进一步降低污染风险。

2.3.2 需完成的关键内容

高活性车间的基础设计平面布局图如图8 所示，该图仅供评估参考。在进行高活性车间的基础设计时，需要完成的关键内容包括：首先，业主与设计院需携手合作，共同完成设计方案说明。这一步骤至关重要，它为后续的方案评估工作奠定了坚实的基础，确保了设计方向的准确性和可行性。其次，需要完成工艺平面布局方案的设计。在这一阶段，应重点关注防交叉污染设计，明确缓冲间的设置原则，以确保生产过程中的安全性和洁净度。接下来，制定人流、物流、样品流、废弃物流的方案设计也必不可少。特别是废弃物的流转路径，以及更衣、雾淋、淋浴等防污染措施，需要得到特别的重视，以防止污染物的扩散和交叉污染的发生。

图8 高活性车间基础设计平面布局图方案（供评估参考）

此外，工艺流程中的遏制方案设计同样重要。应着重考虑高风险物料的运转路径和方式，以及设备设施的清洁防污染方案，以确保生产过程的稳定性和产品质量。同时，空调分区方案的设计也是关键一环。需要明确高风险操作区域的空调配置，以确保生产环境的温湿度和洁净度满足要求。最后，需要完成压差控制方案设计。通过合理的气流流型布局和有效的压差控制，可以确保生产环境的洁净度和安全性，防止污染物的扩散和交叉污染的发生。

2.3.3 思路说明（供评估参考）

高活性车间的基础设计思路（供评估参考）概述来说是以 OEB4 级要求为基准的，并具备升级至 OEB5 级的能力。根据 PDE（OEL）值和暴露风险的不同阶段，采取相应的防护隔离措施。前处理阶段（包括粉碎、称量、预混加料）作为最高风险环节，将在隔离器中完成；制粒投料阶段被视为高风险，采用 AB阀进行控制；而制粒出料、总混、压片、包衣、胶囊填充等物料传输过程，则采用普通蝶阀和真空上料等密闭方式，在相对密闭或负压保护的设备内进行。内外包装阶段则使用常规设备进行作业。

整个生产流程采用物料单向流和工艺模块化单元设计，分为物料前处理、制粒、成型（压片 / 包衣 / 胶囊充填）、内包装、清洗五大功能模块。鉴于高活性车间的产能有限及物料需密闭保存和转运，且不同品种采用阶段性生产方式，因此不设计集中的中间存放站，而是通过公用的清洗存放区，划分为两条相对独立的生产线：一条为热熔挤出 + 片剂生产线，另一条为预留的湿法 / 干法制粒 + 片剂（硬胶囊）生产线（考虑并线生产），如图9 所示。

图9 DD施工图

空调分区方面，高活性区域与普通区域分开设置，有特殊温湿度要求的区域单独设置，分区域生产或使用时间不同的区域分别设置，净化空调与非净化空调分别设置，并采用正压隔离气堵，防止净化区气流污染普通区。

在高活性房间内，采用密闭生产设备及设施，并实行专用设备制度。设备生产后，经过 WIP/CIP 润湿处理，再送往清洗间。同时，高活性功能间设计有人流气锁和预留的退更雾淋室，以满足未来可能的新品需求。物流气锁则设计有压差报警系统。离开高活性功能间的设施外表面均需进行处理（如套袋、润湿、吸尘等），以防止高活性粉尘带出，污染走廊。

车间办公室位于净化间外围的 CNC区域，可通过观察窗和监控系统对车间进行管理。通过门禁系统，可以控制特定人员进入车间。高活性 API 原料和成品分别设有专门的库房进行存放，并设置门禁控制。

以咨询公司进行评估的实例为例：一家企业面临一个关于 EHS（环境、健康与安全）方面的咨询，具体涉及职业暴露限度（OEL）。问题概述为：这家企业计划新建一座厂房，用于生产两种口服固体制剂（OSD）产品，其中一种含有高毒性活性药物成分（API）。两种产品的 OEL 已分别确定为 70 µg/m³和7 µg/m³（高毒性药物，属于OEB4级）。这家企业希望了解，这两种产品是否可以在同一厂房内共线生产。

答案是肯定的，但这取决于一系列因素。首先，需要进行详尽的交叉污染风险评估，并采取相应的预防措施和后续跟进措施。风险评估应涵盖设备控制功能、不同产品生产的时间隔离、产品转移 / 保留过程中的清洁验证风险、机械颗粒和浮游菌的扩散及混合风险等方面。风险活动可能包括批生产后的清洁、使用后的工器具转移（以及转移期间可能产生的浮游菌污染）、紧急维护、过程控制中的取样、控制阀中的残留、工艺设备空气处理以及功能控制不足等。所有这些因素都高度依赖于生产工艺、设备配置、厂房布局、暖通系统设计原理以及检测控制失效的能力（包括监控和警报系统）。为了支持风险评估，该企业应利用 SMEPAC 测试（或类似测试）的结果，如图10 所示。

图10 咨询公司评审意见管理表

此次评估最终由多家专业机构共同完成，包括 3 家具有丰富经验的固体工艺专家团队、4 家设备供应商、2 家外资背景的咨询公司、2 家职业健康与安全评价公司、3 位设计院资深工艺设计师，以及省市二级药品监管部门和GMP 检查官等。

2.5.1 一级（设备）防护措施

一级（设备）防护措施涵盖了物料转运和生产过程中的多个安全方面，具体采用了硬隔离器配料、软隔离器取样、AB 阀以及连接保护套等多种设施来确保物料转运过程的安全。同时选用了专用设备，如密闭湿法（或干法）制粒机、密闭压片机、密闭包衣机以及带隔离功能的粉碎机等，以保障整个生产过程中的安全性。

一级（设备）保护措施主要包括以下方面：

● 高活性 API 的密闭称量与投料应在负压隔离器中进行，以防止高活物料扩散。对于普通物料，则应在负压称量罩内进行操作；

● 负压隔离器不仅提供必要的保护，而且在使用后还能进行在线清洁。废水会被排入专用的灭活管道，经过处理后再进行排放。此外，负压隔离器还采用连续袋传递物料和废弃物，并集成了称重和粉碎系统；

● 含有高活性 API 的物料采用带有被动阀的专用 IBC 料桶进行安全转运，确保物料在转运过程中不会泄露。IBC 料桶与工艺设备之间实现密闭对接，进一步增强了安全性；

● 工艺设备采用在线（位）清洁（CIP/WIP）技术，以防止含 API 的粉尘扩散，从而最大限度地保护操作人员免受伤害；

● 密闭干法制粒机通过排风系统建立微负压安全环境，在保护产品的同时，也确保了操作人员、维修人员以及周围环境免受高活性物料的损害。该系统配备了专用除尘器和 BIBO 过滤装置，工艺排风也进行了集中处理；

● 密闭压片机同样通过排风系统建立微负压安全环境，保护产品以及相关人员和环境的安全。该系统结合了WIP、专用除尘器和 BIBO 过滤装置，并对工艺排风进行了集中处理，如图11 所示；

图11 密闭压片机流程图

● 密闭包衣机也采用了进排风系统来建立微负压安全环境，从而保护产品以及相关人员和环境免受高活性物料的损害。该系统配备了 WIP、专用除尘器和 BIBO 过滤装置，并对工艺排风进行了集中处理。

2.5.2 二级（空间）防护措施

二级（空间）防护措施的实施是在车间总体布局中，设置不同的工艺模块，各模块内完成相应的操作，以减少交叉风险；对高活性工序采用洁净走道、人物流缓冲及功能间三级压差气流保护设计，确保人员安全并防止风险扩散；配备 4 套净化空调系统（其中高活区域设 2 套 BIBO 直排系统）以避免交叉污染；在净化车间与外部控制区之间的人流、物流、产品流出口处设置高压气阻，以降低污染空气外传风险；在高活性房间人流缓冲区域兼具操作记录间功能，以减少人员接触高活性物料风险，功能间内人员在上风向进行操作。

二级（空间）防护措施主要包括以下方面：

● 工艺单元模块化设计：HME 制粒单元的工艺采用模块化设计，包括预混、热熔制粒、整粒、粉碎、混合等工序，均在一个功能间内完成，从而降低了物料转运和操作过程中的污染风险；

● 工艺缓冲间设计：为进一步优化生产流程，减少交叉污染，特别设计了工艺缓冲间，如图12 所示；

图12 不同功能间缓冲间压差示意图

● 空调系统分区：本案例共配置了 5 套空调系统，其中包括 4 套净化空调系统和 1 套普通 CNC 空调系统。具体分配如下：高活性工艺区配备了 2套全排风净化空调系统，以确保高活性物料处理过程中的环境安全；普通净化区配置了 1 套净化空调系统，以满足该区域的空气洁净度要求；针对低湿工艺需求，特别设置了 1 套低湿工艺用净化空调系统；此外，还配备了一套普通 CNC 空调系统，以满足其他非净化区域的空调需求。各区域均设定了合理的压差控制，以防止空调系统造成的交叉污染，确保生产环境的洁净度和安全性；

● BIBO 空调系统排风设计：在高活性区域采用了 2 套全新风系统的空调系统，并经过 BIBO（袋进袋出）处理后排出，以有效防止污染外部环境，确保生产过程的环保性和安全性。

2.5.3 三级（组织）防护措施

三级（组织）防护措施的实施为：首先，采用阶段性生产方式，确保不同品种在不同时间段内生产，以避免交叉污染。其次，制定了 EHS（环境、健康、安全）方面的专项制度，并确保车间内所有操作和管理人员均经过培训并合格。此外，在更换品种或生产后，严格执行经过验证的清洁和灭活程序。最后，设置了 EHS 专用房间，并配备了正压防护服、3M 口罩、护目镜、退出淋浴间以及事故喷淋等设施。这些设施作为人员防护的最后一道防线，能够在紧急情况下为员工提供有效的保护，减少潜在的健康风险。

三级（组织）防护措施主要包括以下方面：

● 组织管理防护措施：在共线生产时，采用阶段性生产方式（即专用时间段），以确保生产过程的独立性和安全性；针对不同品种的物料，开发和验证了专门的清洁方法，以确保生产环境的洁净度和物料的质量；不断加强管理和操作人员的安全意识培训，确保他们充分认识到安全生产的重要性；严格按照 EHS（环境、健康、安全）相关的评价要求，合规处理危险废弃物，以减少对环境的污染；人员培训至关重要，包括 SOP（标准操作规程）、清洁和维护等方面的培训，因为规范操作是确保一切保障措施得以有效实施的基础；

● 灭活系统：严格按照 SOP 操作灭活系统，确保高活性废水经过专用管道收集，并经过无害化（灭活）处理后再进行排放，以防止对环境和人员造成危害；为了适应多品种处理的需求，在灭活装置的设计中预留了升级空间，以确保未来能够灵活应对各种挑战；

● 个人防护措施：进入高活性车间的人员在退出时，需经过雾淋设施进行全身喷淋，以防止将高活性粉尘带出车间；在生产期间，若需离开车间，人员需再次经过淋浴设施进行全身清洁；若发生事故，人员需立即通过紧急喷淋设施脱掉受污染的普通净化服，更换为事故专用的正压防护服后再进入受污染区域进行应急处置。

在高活性车间的设计中，防污染无疑是重中之重，而控制污染源头则被视为最为有效的方法。在此过程中的一些核心理念和实践可以总结为：首先，注重工艺平面布局中的防污染控制，充分利用各类型的缓冲间来减少污染的风险。在设备选型上，企业需要特别关注密闭设备，尤其是设备的 CIP/WIP（原位清洗 / 在位灭菌）方案，这一环节虽然容易被忽视，但至关重要。其次，企业需要秉承遏制理念，通过空调分区原则、压差控制逻辑以及气流组织（如负压保护和 BIBO 排风系统）来确保生产环境的洁净度和安全性。这些措施有助于防止污染物在生产环境中的扩散和积累。

同时，企业需要以高活性 API（活性药物成分）的流转为主线，实施全过程物流安全防护。从 API 的入库取样、称量转运、生产、中间体控制检测到包装入库，每一个环节都严格把控，确保产品的质量和安全性。在危险废弃物的处理上，企业需要严格按照 EHS（环境、健康、安全）相关的评价要求，合规处理废弃物，并设计周密的灭活方案。这有助于减少生产过程中的安全隐患和环境污染。

此外，在人员保护方面，企业需做精心设计。通过更衣流程及事故处理流程，结合防交叉污染措施、雾淋和紧急喷淋等设施，为人员提供全方位的安全保障。人员培训同样重要。培训内容不仅涵盖了取样、清洁等基本操作，还包括应急操作等关键技能，以确保每一位员工都能胜任自己的工作，并在紧急情况下能够迅速做出正确的反应。最后，高活性车间的设计还需融入节能设计的理念。通过低湿空调的设置和全排风空调的换气次数选择等措施，努力降低能耗，实现可持续发展。这不仅有助于减少企业的运营成本，也有助于保护环境和资源。