关于修订后的 PDA 技术报告第 22 号的问答
修订后的《PDA技术报告第 22 号：无菌灌装产品工艺模拟》是来自不同背景和地区的专家团队经过两年半多的专注努力的成果。
此次合作汇集了来自不同产品类型和技术应用领域的专业人士，他们在无菌工艺、污染控制、风险管理和法规遵从方面拥有丰富的经验，确保报告反映了全面且全球相关的视角。通过借鉴来自不同地区和行业的知识和经验，创建了一份文件，全面解决了该行业在遵守当前监管标准的同时面临的一些实际车间挑战。本文旨在为读者提供此修订技术报告中关键更新的预览。
虽然欧盟 GMP 附件 1：无菌药品生产无疑是此次修订的推动力之一，但自最初的 TR-22 发布以来已经过去了 10 多年，在此期间，我们行业的法规和技术也都发生了重大变化。因此，技术报告的许多方面需要更新和补充背景以便跟上当今的实践和需求。无菌工艺模拟验收标准就是一个例子。
无菌工艺模拟 (APS) 中基于批次大小的污染数量已不再被接受。行业无菌工艺最佳实践已取得重大改进。凭借全球多元化的专家团队，我们确保此类监管变化和最佳实践在本文件中得到适当体现。修订后的报告旨在反映治疗、技术、监管期望和整个行业的变化。虽然修订后的附件 1 产生了重大影响，但修订后的技术报告也反映了许多其他影响。
修订后的 TR-22 的一项重要更新是详细阐述了针对不同无菌产品类型（例如溶液、悬浮液、冻干产品和干粉）进行 APS 的最佳实践，并将新技术应用纳入每个部分。这些内容提供了实用、最新的指南，符合无菌工艺领域的当前监管标准、期望和行业最佳实践。随着监管机构越来越多地鼓励采用隔离器、机器人和一次性系统 (SUS) 等先进技术，我们认识到行业越来越需要关于使用这些技术进行 APS 的明确、可操作的指导。
更新后的 TR-22 解决了一些常见问题，例如“与传统无菌生产线相比，APS 中隔离器或限制进入屏障系统 (RABS) 所采用的方法有何不同？”该版本全面回答了此类问题以及其他类似问题，并提供了科学原理，涵盖了屏障系统（包括隔离器、RABS 和吹灌封技术）、密封系统、使用前灭菌后完整性测试 (PUPSIT) 组装、手动无菌操作（特别关注先进治疗药物 [ATMP]）和 SUS 等多个关键领域。
这些更新反映了行业对风险管理、污染控制和尖端技术使用的日益关注。通过探索这些进步，修订后的 TR-22 为寻求增强 APS 以满足当前行业基准和监管期望的制造商提供了宝贵的知识。
这次修订是否解决了“生产结束或连批（campaign）APS ”的问题？
随着隔离器的普及，生产结束End-of-production（或“搭载piggyback”）APS 在整个行业中越来越受欢迎。随着对使用隔离器的信心不断增长，制造商开始感到更加放心，增加了单个活动campaign中管理的产品批次数量和整个生产活动的总长度。随着整个活动时间和范围的延长，在整个生产活动期间进行传统的培养基灌装方法变得不切实际。
为了解决这个问题，引入了搭载式 APS的概念，即出现了通过处理多个批次并用 APS 替换最终产品批次来重新验证活动的方法。然而——须注意，警告提醒！——虽然搭载式 APS 在整个 APS 策略中发挥着重要作用，但它不足以完全验证或重新验证一条生产线。这主要是因为搭载式 APS 无法充分捕捉设置生产线、安装关键设备和执行无菌干预所需的关键操作。
这个版本是否提供了有关将概念应用于现实世界的示例？
添加的几个真实示例以非常实用的形式帮助读者了解如何将 TR-22 中列出的概念进行应用。旨在帮助读者将这些概念的应用付诸于实践，从而有助于促进其在特定场景中的应用。修订后的技术报告概述了一种在 ATMP 制造中建立基于风险的模型的宝贵方法。它涉及最近对干预风险评估和管理(IREM) 框架的改编。该模型专门分解干预措施并评估其相关风险，特别考虑了 ATMP 制造中涉及的手动流程。
随着最近的监管指南越来越重视风险评估，TR-22 修订中关于风险评估有哪些新内容？
修订后的 TR-22 显著强调了风险评估，以符合最近的监管指南，反映出行业对质量风险管理 (QRM) 的日益关注。新版本采用了一种更结构化和更详细的方法，将风险评估整合到无菌工艺中。其中一个关键的新增内容是引入附录，其中提供了风险评估原则如何应用于无菌工艺设计和模拟研究的真实案例。这将有助于组织更好地了解 QRM 在其工艺中的实际实施。
报告鼓励采取积极主动的方法，重点是通过健全的流程设计和控制尽早识别和缓解潜在风险，而不是仅仅依赖被动措施。报告不仅有专门讨论风险管理的部分，而且风险管理的概念也几乎贯穿在文档的每个部分。
这个新文件如何阐述 APS 在组织的污染控制策略中的作用？
APS 是成功的污染控制策略(CCS) 不可或缺的组成部分，既支持无菌工艺的验证，也支持维持产品无菌性和法规合规性所需的持续监控和改进。附件 1 强调，不应孤立地看待 APS，从而确保优化无菌生产的所有方面，包括人为干预和设备性能，以最大限度地降低污染风险。
这份修订后的技术报告不仅将考虑如何将APS 适当地集成到 CCS 中，还将考虑如何利用 CCS 的具体情况为设施开发最合适的 APS。这是公司发展和持续改进这些关键项目的基本期望。
修订后的技术报告包含几个新的模拟场景，这些场景涉及各种产品类型和制造技术。不可能涵盖所有可能的排列组合。不过，修订旨在提供基础性依据，以支持用户评估自己的个人应用风险。
修订后的 TR-22 着眼于各种参数的分类方法，包括但不限于容器封盖配置、生产线速度和产品类型。讨论的方面之一是一条生产线上存在不同产品配方的情况，并谈到了在这些情况下要考虑的一些参数，以制定适当的分类策略。
没有通用的答案，因为具体情况会因产品线而异，但提供的指导旨在允许应用概念来创建可针对每种情况实施的科学合理且合理的方法。
修订后的 TR-22 针对 ATMP 量身定制了 APS 策略，并考虑到 ATMP 独特的制造挑战、人工依赖性和要求。修订后的 TR-22 涵盖了手动无菌操作和先进技术使用等领域，确保 ATMP 的 APS 既符合监管要求，又符合行业最佳实践。
本文件中讨论的与人员培训和资格相关的方法是否有任何变化？
员工培训和资格认证是生产无菌药品的任何设施 CCS 的关键方面。这是行业需要更加关注的领域，以确保产品和患者的安全。修订后的报告包含一个更新的部分，涉及进入分级区域的人员的培训、资格认证和定期重新认证。
TR-22 旨在为无菌操作人员提供适当的培训和资格认证，包括他们在 APS 期间的资格认证以及随着时间的推移保持该资格认证提供全面的路线图。它讨论了一种分阶段的方法，从员工入职开始，然后在监督下执行不太重要的任务的资格认证，通过各个培训和资格认证阶段，最终通过 APS 的最终资格认证阶段。此外，它还强调了持续重新认证的要求，以确保持续熟练地进行无菌操作，从而最大限度地降低潜在的污染风险。
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