生物制药水系统的特点与GMP管理

仲伟成、梁毅 2024-10-23

介绍了生物制品和制药用水的定义、分类及制备流程，结合制药用水的质量标准和GMP要求，分析了生物制药水系统的特点，总结了生物制药水系统的管理要点，为生物制药企业进一步加强水系统管理提供了参考。

Part.01

引言

水是生物制药过程中的重要原料，几乎参与到生物制药的整个工艺流程，水质的优劣更是直接影响到药品的最终质量。此外，水系统作为生物制药生产过程中的关键系统之一，其生产、储存和分配都比较难以控制。本文笔者通过总结生物制药水系统的特点，希望能够帮助生物制药企业进一步了解并加强对水系统的管理，从而满足新版GMP的相关要求。

Part.02

生物制品及制药用水概述

2.1

生物制品定义、分类及制备流程

近年来，我国微生物学、免疫学及生物制药等学科发展迅速，促进了一批优质生物制药企业的建立。在《生物制品管理规定》中，生物制品被定义为“以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量而制成的生物活性制剂”。生物制品的品种复杂，用途广泛，图1是生物制品的分类。

图1 生物制品分类

生物制品的起始原料大多数是细菌、酵母、动物细胞、植物细胞等，这些原料的有效物质含量低，提取、纯化的工艺更加复杂。对于大部分生物制品，其制备流程可以概括为原料培养、分离纯化、成品制备、洗涤清洗这几个步骤。在以上这些制备步骤中，水都是必不可少的重要原料。因此，了解水系统的特点，掌握水系统持续良好运行的方法，对于生物制药企业来说，是十分重要的。

2.2

制药用水定义、分类及制备流程

在2015版《中华人民共和国药典》（以下简称为《药典》）中，制药用水主要是指饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。在生物制药的生产过程中，主要涉及的是纯化水和注射用水的应用。根据《药典》中的定义，纯化水主要是通过蒸馏法、离子交换法、反渗透法等方法制备而成，而注射用水则是将纯化水经蒸馏后所得。

其中，纯化水的制备流程可以概括地描述为预处理、脱盐和后处理这三个步骤。根据不同的工艺流程及原水水质，选择相应的纯化水处理装置，以满足生产需求。常见的纯化水处理装置包括反渗透装置、离子交换系统、电去离子装置、紫外灭菌器等。

注射用水的制备方法主要包括单效蒸馏、多效蒸馏及热压式蒸馏。其中，单效蒸馏因能耗高、产量低，已被淘汰。注射用水通常作为注射剂或滴眼剂等制剂的溶剂或稀释剂，为确保注射用水质量符合要求，可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。

2.3

制药用水的质量标准及GMP要求

GMP是药品生产质量管理的基本准则，它包括四个基本要素，分别是硬件、软件、人员和工作现场。生物制药水系统作为生物制药生产过程中的直接影响系统，是生物制药硬件的重要组成部分，理应符合GMP的相关要求。

我国新版GMP共分为14章，其中第5章《设备》的第6节有6条关于制药用水的条款，这些条款对制药用水的质量标准及制水系统的设计、材质、储存和分配等都提出了相应的要求。当然，仅仅依靠这6条还不能对制药用水进行全面的控制。在我国新版GMP中，已将制药用水的基本原则和特殊要求编入了正文的其他章节及附录中。

根据新版GMP第96条规定，制药用水应符合《药典》的质量标准及相关要求。其中，纯化水和注射用水的质量标准如表1所示。

表1 纯化水和注射用水质量标准

其中，总有机碳作为一项重要指标，在一定程度上反映了制药用水的污染状况。总有机碳等于总碳减去无机碳，如果总有机碳指标较低，那就表示制药用水中的微生物和细菌内毒素等污染物控制较好，总有机碳的测定通常借助专门的分析仪器。

Part.03

生物制药水系统的特点

生物制药水系统的特点之一是使用点非常多，且每一个用水点的相对流量较小，其中注射用水使用点多为低温冷用点。在设计生物制药水系统的过程中，应着重考虑这一特点，核算出合适的泵体参数和主管网管径，以满足设备的产能需求。

生物制药生产过程中含有较多易燃易腐蚀的化学物质，为保证生产安全及最终产品的质量，生物制药水系统的材质还应具备良好的防爆防腐蚀性能。下面列举一些生物制药水系统在设计与安装过程中的注意点：

（1）生物制药水系统的分配系统可以采用316L不锈钢，因为这种型号的不锈钢含碳量低，耐晶间腐蚀，并且在湍流及高速流条件下，其表面的氧化铬层依然具有较强的抗腐蚀能力；

（2）与不锈钢相接触的保温材料应不含氯化物，避免腐蚀不锈钢；

（3）其他与水接触的设备及管道，如蒸馏水机、储罐、输送泵等，其内表面应进行电抛光，并且管道与这些设备焊接后的焊接表面需进行钝化，以便最大限度地预防设备表面腐蚀。

除以上特点外，生物制药水系统还应保证无菌，并配备相应的灭菌设施。因为生物药物的稳定性较低，易受周边环境的影响而失去药理作用，并且生物药物的主要给药途径是注射给药。因此，其无菌要求更高，水系统作为生物制药质量控制的关键点，也应进行严格的无菌控制。

表2是制药用水系统部分污染项目，水系统的污染通常可分为外源性污染和内源性污染，外源性污染主要是指原水的污染以及水系统与外部环境接触部位的污染，内源性污染主要是指水系统运行或设计不当所造成的污染。

表2 制药用水系统的部分污染项

造成原水水质不佳的原因有许多，表3是根据不同的水质问题，所采取的不同的净化方法。

表3 水净化方法

热原是生物制药过程中一类常见的污染物。热原是指能引起动物体温异常升高的物质，在制药工艺中，通常是指细菌内毒素。大部分细菌都能产生热原，热原会对人体产生多种毒副作用，因此在生物制药生产过程中尤为受到重视。其中，革兰氏阴性菌对生物制药水系统的危害较大，因为它很容易形成生物膜并造成污染。热原有多种处理方法，表4所列举的是一些常用的去热原方法，制药企业可以根据不同的产品及生产工艺进行选取。

表4 常见的热原处理方法

除了表4所示的这些常用方法外，控制热原时还需要注意以下几点：

（1）生产过程中应注意热原的整体水平，如果引入过多的热原物质，处理起来就会相当困难；

（2）对于长时间未使用或受污染的用具，在清洗时应先进行去热原处理，再使用无热原水进行清洗；

（3）对原料和中间体去热原时，最好选用凝胶过滤法、超滤法或吸附法，因为许多原料和中间体在过热、过酸、过碱等情况下会失活、降解，从而导致活性成分的损失。

Part.04

生物制药水系统的管理要点

生物制药的工艺环节较多，制备过程中的用水量较大，这也导致生物制药水系统的管理难度加大。为了维持生物制药水系统的稳定，可以从以下几个方面考虑：

（1）在工艺用水系统的设计阶段设计出符合生产工艺和生产环境要求的设备设施；

（2）制定详细的操作规程和取样计划，保证工艺用水系统的良好运行；

（3）针对负责工艺用水系统的员工，制定并执行全面的培训计划；

（4）对整个工艺用水系统进行长期和周密的验证工作；

（5）认真完成每一阶段工艺用水系统的回顾统计工作。

根据GMP要求，工艺用水系统在使用前应该经过验证。通过工艺用水系统的验证，不仅可以减少影响水质的各种因素，还可以保障工艺用水系统的良好运行。工艺用水系统的验证既包括检测生产用水是否符合《药典》及相关标准，也包括对水系统长期运行状况的考察。生物制药水系统的验证一般包括前验证、同步验证以及长期考察三个环节。前验证阶段主要包括安装确认、运行确认和性能确认，其中安装确认的内容主要包括系统文件、系统P&ID图、设备清单、仪表仪器、公用系统等方面的检查，而运行确认主要包括水系统的生产能力、生产参数、水质、操作系统等方面的确认。性能确认一般分为两个阶段，第一阶段持续约三周，主要是对每一制水工序点及用水点进行取样，确定水系统的报警限度，确认系统的运行参数及清洁周期等项目；第二阶段持续约三周，对水系统的出水口及使用点进行取样，重点检验微生物限度和细菌内毒素，目的是为了确认水系统可以持续生产出合格的水。

除了对生物制药水系统进行全面的验证，还需要对生物制药水系统进行严格的运行管理，以保证水质符合GMP及工艺要求。良好运行管理的前提是制定详细的操作规程，其内容包括维护保养的操作、纠偏措施、对关键质量点的取样频率、消毒灭菌的频率等。生物制药水系统的日常管理活动还包括水系统的日常在线监控及间隙监控，监控的关键在于所取样品可以反映出水系统最终生产水的水质。流动水的样品一般仅表明水系统中浮游微生物的浓度，当浮游微生物连续出现较高水平，表明水系统中已有生物膜形成，需要进行清洁消毒，以免水质的进一步恶化。

Part.05