生物制品厂房设计中灰白分区的应用探讨

韩旭，李蕾，唐建川，刘悦 2024-07-11

文章围绕工程化实例，介绍了生物制品生产厂房灰白分区的工程化实施方式，对比了灰白分区工程实施与传统白区工程实施的特点，为生物制品生产厂房的工业化设计提供一条重要思路。

近年来，生物制品制药领域迅猛发展，随着市场需求量增加和生物技术的发展，生物制品单批生产规模也随之扩大。以单克隆抗体药物生产为例，其上游的细胞悬浮均质培养体积已经达到 20 kL，生产线中的抗体收获罐体积可达 25 kL，下游纯化线罐体也可达 17 kL 左右。另一方面，生物制品制药的生产，按 GMP 要求，生产过程中的暴露性操作至少应在 D级洁净环境下进行 ^[1]，所以要完成 20 kL 培养规模的单克隆抗体的生产，必须要有一个体积相对巨大的洁净房间。

基于以上特点，在大规模生物制品 GMP 生产厂房的工程化设计时，设计者需要在厂房环境、生产耗能、操作便利等方面综合考虑，探求一个既能满足厂房洁净度、保证操作便利性，又能降低能耗的方案。

Part.01

灰白分区理念

一般情况下，由于经济性原因，生物制品的发酵生产规模大于 2 kL 时，生物反应器及生产线中的工艺罐体设备会选用密闭不锈钢系统，以不锈钢罐体为界面（如图 1），与工艺物料直接接触的罐体内部以及需要敞开操作的部位，需满足 GMP 洁净区（以下称为“白区”）生产要求，罐体外部，由于罐体的密闭性，其周围环境可以为 CNC 区（ControlledNon-Classified，控制但未分级区域，生物制品生产中洁净区外围环境通常设为 CNC 区，以下称为“灰区”）。

对于洁净区内空调负荷的计算如下：

G _风量 ≈V _房间 ×n

Q _热 = G _风量 ×ρ_空气 ×（i_out-i_in）

Q _冷 = G _风量 ×ρ _空气 ×（i_in-i_out）

式中 G _风量——气流体积流量，m³/h ； V _房间——房间体积，m³ ； n——换气次数，次 /h ； Q _热——制热量，kW ； Q_冷——制冷量，kW ； ρ _空气——空气密度，kg/m³； i_in/out——处理前后空气焓值，kJ/kg。

由上述公式可知，空调冷热负荷与换气次数、房间体积成正相关性。为保证洁净度，一般 D 级≥ 15 次 /h，CNC ≥ 8 次 /h。

因此，在利用不锈钢生产系统生产生物制品的生产线的厂房设计中，尽量将更多区域划分到灰区里，既可以满足生产的 GMP 洁净要求，又可以减少洁净区的运行耗能。

Part.02

生物制品生产厂房灰白分区工程化实施

2.1

灰白分区工程化实施模型及要点

以 10 kL 和 20 kL 的工艺罐体为例，分别表述两种较有代表性的灰白分区工程化实施模型，如图 2、图 3 所示。

图2 非穿层灰白分区模型

图 3 穿层灰白分区模型

灰白分区的工程化解决方案需主要考虑以下几个方面：

（1）灰白区交界位置的洁净密封

对于具有搅拌功能的工艺罐体，搅拌会产生小幅度罐体震动，此时罐体与白区墙、地面若为硬连接，将无法保证灰白区对接处的洁净度，因此为了消除震动对洁净密封的影响，灰白区交界位置需要有软连接处理。

（2）涉及到罐体底部洁净区操作

如图 3 所示，部分生产工序需要在罐体下封头位置进行取样等洁净操作，为了满足生产操作的便利性，需要设置一条与罐体上方洁净区相通的洁净通道。

（3）罐体穿层模型的防火分区划分

如图 3 所示，需在楼板处开洞以设置洁净通道。对于整个楼层划分为一个防火分区的丙类生产厂房，需要考虑两个防火分区的分隔，因此，一般在通道上方设置防火隔墙和门来分隔两个防火分区。

2.2

灰白分区工程实施与传统白区工程

实施的特点对比探讨

为了实现两种模型的量化可比性，将相同的工程化需求作为两种模型的假设前置条件，具体见表 1。

表 1 灰白分区工程实施与传统白区工程实施的假设需求条件

针对以上前置条件，分别建立以下量化模型，灰白分区工程实施模型（图 4）与传统白区工程实施模型（图 5）。

图 4 灰白分区工程实施模型

图 5 传统白区工程实施模型

以下从厂房运行耗能方面、消防排烟方面、辅助工程维护方面对两种模型进行分析对比。

厂房运行耗能方面，传统白区模型与灰白分区模型耗能计算详见表 2。

表 2 传统白区模型与灰白分区模型耗能计算

注：1. 冬夏季室外气象参数采用山东 - 临沂，

2. 空调系统形式—夏季采用净化区常见的一次表冷再热，冬季采用加热加湿。

由表 2 看出，灰白分区模型空调系统较传统白区模型空调系统整体节能 28.5%。

消防排烟方面，因为罐体高大，如不分区，吊顶高度势必超过 6 m，对排烟的影响较大。

传统白区模型与灰白分区模型排烟量计算见表 3 ^[2]。

表 3 传统白区模型与灰白分区模型消防排烟量计算

由表 3 可知，无喷淋设计情况下，灰白分区模型空调系统较传统白区模型空调系统消防排烟量减少 85.3%。

辅助工程维护方面，灰白分区模型中设备的辅助管道架（含阀门、管道、仪表等）设置在灰区内，相较传统白区模型中管道架设置在白区内的情况，灰白分区模型下运行维护人员可不进入洁净区便可对其进行维护，使维护更加便捷，同时也减少了洁净区中卫生维护的复杂程度。

两种模型的特点对比见表 4。

表 4 灰白分区工程实施与传统白区工程实施的特点对比

注：两种模型比较，以较大者为单位 1。

Part.03

结语

随着生物制品生产规模扩大，生物反应器体积及配套制造平台设备产能和体积也在扩大，对其生产线的 GMP 厂房设计影响也越为明显。本文围绕大体积生物制剂厂房的灰白分区设计模型的工程化实施做出了介绍，对比了灰白分区工程化实施与传统白区的工程化实施的特点，灰白分区工程化实施模型的洁净区体积减少，工业化生产更加节能，辅助工程管道可布置于非洁净区，更加便于维护。

另一方面，本文对灰白分区工程实施方案的介绍与探讨，能够为后续生物制品生产厂房的工业化设计提供一条重要思路。

参考文献

[1] 高天兵，郑强 . 药品 GMP 指南无菌制剂 [M]. 北京：中国医药科技出版社，2023.

[2] GB 51251—2017. 建筑防烟排烟系统技术标准 [S]. 北京：中国计划出版社，2017

撰稿人 | 韩旭，李蕾，唐建川，刘悦

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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审　　核：何发