寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点

2024-07-11

本次文章将重点从寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点出发，为大家做出详细的介绍和说明。

寡核苷酸 (Oligonucleotide) ，作为一种通过化学合成得到的短链核酸分子，在基因治疗、诊断和研究等领域具有广泛的应用。寡核苷酸的生产简易流程如下图所示：上游生产过程包括固相合成，氨解和脱保护过程，下游主要包括层析超滤以及退火冻干的步骤。

考虑到寡核苷酸生产工艺非常复杂，涉及多个环节，尤其是区别于一般生物药，寡核苷酸生产过程使用到大量有机溶剂这一特点，并综合考虑环境控制、安全管理等因素，我们需要对厂房设施设备的设计提出相应的要求。在本文中Cytiva将从工艺设计的角度出发，详细介绍寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点，帮助您打造一个高效、安全、符合GMP要求的生产环境。

一

厂房布局

寡核苷酸生产工艺配套的车间功能组成如下图所示：

位于中心部分为核心工艺生产区域，包括上游合成、氨解及脱保护步骤。

下游的纯化，包括层析、超滤以及冻干步骤。如果客户产品为双链比如siRNA，下游工艺还需要增加退火步骤。

基于核心工艺生产步骤，还需要一些辅助功能间，比如物料暂存间，物料称量间以及上游试剂/下游缓冲液的制备和暂存，中间产品的暂存。

如图所有方块表示的房间需要公用走廊串在一起。另外进出生产区域，需要专门的人员及物流进出通道。

服务于生产车间的厂区的其他设施，见图中左侧灰色功能区域。

二

车间及产线设计

关于核心生产区的布局，如下展示了平面概念示意图，供参考：

首先，从车间洁净等级出发：对于常规的寡核苷酸生产，一般来说，上游设置成CNC级，下游则为C/D级。

防爆设计：

关于防爆需求，下面我们重点看下《建筑建筑设计防火规范》对此的定义和要点。

生产的火灾危险性应根据生产中使用或产生的物质性质及其数量等因素划分，可分为甲、乙、丙、丁、戊类。

如左表所示，闪点小于28度液体为甲类，28到60度之间为乙类，60度以上为丙类。

那么上游生产过程中用到的甲类试剂有：乙腈、甲苯、吡啶、二乙胺三乙胺、乙醇，乙类的有乙酸酐、25%氨水。

对于寡核苷酸生产上游合成区，因使用了大量的有机溶剂，基于规范的定义，所以上游被定义为甲类防爆区，如图黄色方框标注。下游如果采用离子层析等不用有机溶剂的工艺步骤，那么下游则做成非防爆区域。如果使用反向层析等需要使用大量有机溶剂的工艺步骤，那么相关房间也需要设置为防爆区域。更多设计考量需要设计院结合真实情景进行确认。

物料传输：

从空间布局上考量，大量的原液和配液罐可设置在主生产间上一层，通过重力流的方式到达使用位点。

三

工艺设备选型

工艺设备选型和布置需要考虑不同工艺的需求，特殊需求如下所示：

换热：

在合成、氨解和层析过程中，可能会有一些工艺需要较高温度的情况，均需要对主设备、合成柱及层析柱等做出相应的选型考量。