4种干粉吸入剂的微粒制备技术
干粉吸入剂(dry powder inhaler，DPI) 又称粉雾剂，指的是微细粒子药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，利用患者吸气产生的气流，作用于特别设计的干粉吸入装置，使装置产生的湍动气流来雾化和排空药物，将分散的药物递送至肺部，从而产生疗效的制剂。
目前，常用的干粉吸入剂微粒的制备技术有研磨粉碎法 Milling、喷雾干燥法 Spray drying、喷雾冷冻干燥法Spray-freeze drying 和超临界流体干燥法 Supercritical fluid drying 等，下表列出了各种技术制备的吸入性干粉情况。
研磨法是目前上市销售吸入制剂产品的主流制备方法，都是以微粒形式存在。
这些微粒通常是经过分批结晶、过滤、干燥再微粉化的步骤生产; 微粒粒径的减小通过压力、摩擦、碰撞和剪切力等实现。
微粉化过程可以是干法，也可以是湿法，而干法由于步骤相对简单而更为常用。
但是，采用磨粉碎法，其微粉化过程容易使微粒表面产生静电荷和不定型区域而具有较高的表面能，导致微粒间发生晶体增长、黏附、聚合等物理不稳定现象; 同时由于过程中会放热，使热不稳定的药物( 如蛋白质和多肽等) 容易发生变性或降解。
彭继千等，分别采用研磨法、气流粉碎法和喷雾干燥法制备不同粒径扎那米韦的粉体，并与吸入乳糖混合，对混合粉体的粒径、微观形态、流动性、堆密度和吸湿性进行考察。
结果显示，研磨筛分法比较适合扎那米韦鼻用粉雾剂的进一步开发。
季雪等，研究辛夷鼻用粉雾剂中辛夷挥发油提取、包合工艺发现，最佳的包合工艺为研磨法，该工艺合理可靠，包合产物可作为鼻用粉雾剂的原料。
喷雾干燥的工作原理是将待干燥的物料通过雾化器分散成雾样微小液滴，与热空气流进行交换，蒸发掉大量水分，进而得到粉末状或细颗粒状的成品或半成品，喷雾干燥技术具有干燥时间短、得粉效率高、有效成分破坏率低、粉末均一性好等特点。
其中雾化液滴的干燥时间取决于干燥室的几何形状、供液速度、干燥风速、雾化压力、温度等，不同药物的不同处方工艺需要对上述条件进行优化，以达到最佳的效果。
MahdiehFarhangi 等，通过喷雾干燥的方法，制备环丙沙星纳米团聚体，该工艺对纳米微粒的稳定性和药物释放谱无明显影响，环丙沙星对微生物的抗菌作用明显增强，该喷雾干燥工艺可用于聚合物纳米微粒制备最优DPI，并且可提高环丙沙星治疗肺部感染的疗效。
李纳等，以姜黄素为模型药物，采用喷雾干燥法制备磷脂复合物-壳聚糖微球。
考察工艺因素对微球载药量、流动性、吸湿性、空气动力学径和体外沉积的影响，利用扫描电子显微镜(SEM) 观察、X射线衍射分析(XＲD) 和差示扫描量热法(DSC) 对微球进行表征，认为喷雾干燥法制备的磷脂复合物壳聚糖微球有望用于吸入给药。
巨红叶等，运用喷雾干燥方法制备穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂，星点设计可用于优化制备工艺和处方，优选的穿山龙薯蓣皂苷吸入粉雾剂制备工艺稳定可行，微粉粒径大小适宜，可满足肺部吸入给药的要求。
喷雾干燥法一般用于对热不稳定的粉末进行制备，对于多肽和蛋白质类药物的吸入粉雾剂较适合。
但是，喷雾干燥法可能仅产生无定型粒子或其他非目的晶型，并且对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。
常规喷雾干燥采用有一定温度的干燥介质来完成整个蒸发干燥过程。
但是，考虑到干燥所处理的物料特性，例如医药、生化产品等，它们都有大量的生物活性成分，无法承受高温介质环境，为此，大多数产品的生产会直接选择真空冷冻干燥。
但冷冻干燥存在着能耗高、操作时间长、需要二次处理产品等不足。
近年来，国外研究人员开始把喷雾干燥和冷冻干燥结合起来，从而形成了新的干燥技术，即喷雾冷冻干燥技术。
许莹等，采用喷雾冷冻干燥法制备了无载体的布地奈德和富马酸福莫特罗混合颗粒。
考察制备过程中雾化压力、供液流速、药液浓度对最终样品的物理特性的影响。
结果表明，雾化压力会影响颗粒的几何粒径从而影响其空气动力学行为，供液流速对几何粒径无显著影响，药液浓度对颗粒空气动力学行为的影响不显著。
毕茹研究胰岛素固体脂质纳米粉雾剂的制备，先用复乳法提高水溶性大分子药物胰岛素的包封率，再用喷雾冷冻干燥技术将混悬液微粉化，考察各因素对粉体性质的影响，结果显示，通过摸索处方及工艺，制得的粉雾剂既可满足在肺泡上皮区域沉积的要求，又可使纳米粒维持一定的包封率，以达到肺内缓慢释药的目的。
江高荣等，研究喷雾冷冻干燥法制备可吸入的蛋白颗粒。
以干扰素 α-2b 为模型药、以甘露醇或乳糖为主要赋形剂，考察了喷雾冷冻干燥产品的粒径、形态、密度和吸湿性等粉体学性质，并测定了干扰素粉雾剂的体外沉积。
结果表明，喷雾冷冻干燥法可以制备超低密度的适于吸入给药的蛋白粉末。
Supercritical fluid drying
超临界流体技术在微粒给药系统应用中已被证明是一种可行的方法，如制备微米粒、纳米粒、脂质体、包合物等，因而可用于制备DPI。
超临界流体技术在颗粒和微球制备方面有如下优点: ①使用的 SCF 二氧化碳安全、无毒、无污染; ②生产过程温和，适用于热敏性、怕撞击、易改变的生物活性药物(如蛋白质和多肽类药物的微粉化);③生产条件易控，改变生产条件和控制药物分子粒径范围。
SCFT制备的药物颗粒具有均匀、易控、结晶度高等多种优点，研究正日渐深入，应用前景十分广阔。
倪晨明等，采用SCF 技术进行原料药布地奈德微粉化，选用乳糖作载体，以处方量制备粉雾剂，并以粉体的休止角、排空率，胶囊药物含量及均匀度为指标对6批样品测定其质量性能。
结果微粉粒径均在0. 5～5μm，以每粒胶囊含主药0. 2mg，含载体 25mg 的处方量，采用等量倍增稀释法混合制成粉雾剂，测得6批样品的休止角 Ф ＜ 40°，排空率均在95% 以上。
结果表明，按选定的制备方法和处方制得的粉雾剂粒子细小且分布均匀，流动性更好，分散性更强，含量及均匀度合格，有利于生产和使用。
撰稿人 | 吸入制剂
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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