关于工艺验证“连续三批”的规定该怎样理解

2024-06-20

工艺验证要求至少进行连续三批次的工艺验证，究竟“连续三批”指的是什么要求？——这是非常基础的问题，但是属于那种制药人都觉得自己很清楚，但是问到细节又有一点不太肯定的基础问题。

我们今天还是专门学习一下基本的知识来源和官方的解答。

怎样算是连续三批次？中间可以插入其他产品吗？

这个问题在国家审核查验中心CFDI的问答里多次被问到，各省局也有一些解释。主要可以总结为以下几点：

1)连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、气温等因素造成差异。

2)三批产品中间有特殊情况插入其他产品，一般也可以算作连续三批（如DDFD，DFDD，DFDFD）。

3)连续做了四批挑选其中三批（如DDDD）一般是不可取的。

4)首次验证一般中间不穿插其他产品的生产。

5)首次验证中，应当完成一批次并通过验证，基于对之前数据的分析再开展后续批次的验证。

1.1

CFDI的问题咨询答复：

1.2

江苏省药品监督管理局审评中心给出的答案是相对最为清晰的：

关于工艺验证要连续三批次的规定来源：

药品生产工艺验证要连续生产三批次的规定主要可以追溯到ICH Q7和GMP附录，ICH Q7和《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录《确认与验证》《原料药》对于工艺验证生产批次的要求是类似的。

首次验证、同步，都是要采用至少三个连续完成的批次。采用简略的方式进行后续的工艺验证可以评估是否减少批次。

2.1

ICH Q7：

工艺验证有三种实施方式。前验证是首选方式，但在某些情况下亦可采用其它方式。

工艺验证时的工艺运行次数取决于工艺的复杂性或所考虑的工艺变更的大小。对于前验证和同步验证，原则上应采用三个连续的完成批次，但有些情况下（例如复杂的API工艺或耗时很长的API工艺），需要增加验证批数以证明工艺的一致性。对于回顾性验证，一般应检查10~30批连续批次的数据，以评估工艺的一致性，但如经证明合理，也可减少验证的批次。

2.2

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录：