收藏 | 基于药品生产六大系统的检查实践研究
从药品生产质量管理法规规定及质量管理理论角度对药品生产六大系统检查的基本逻辑进行论述，从药品检查实践方面对质量管理系统、生产系统、设施与设备系统、实验室控制系统、物料系统、包装与标签系统等各系统的基本要求、检查重点和常见问题进行分析与明确。结合我国目前法规规定，探讨了基于药品生产六大系统的检查在各类药品生产监督检查中的应用，提出了以促进检查资源的高效使用为目的，基于质量风险管理原则和药品生产六大系统确定检查深度与广度的考虑，以期为各类药品检查及企业内外部审计的组织与实施中提供参照。
药品检查是药品监管的重要手段，是对药品生产企业监督管理的最重要方式之一。在对药品生产企业开展以药品生产质量管理规范(Good ManufacturePractice，GMP) 为核心的药品检查中，美国食品药品管理局(U. S. Food and Drug Administration，FDA) 提出了以药品生产六大系统为核心的检查方式，即围绕药品生产的质量管理系统、设施设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统、实验室控制系统开展的检查[1]。针对药品检查类型的不同，对于全面检查(Full Inspection) ，FDA 要求至少检查包括质量管理系统在内的 4 个系统，对于简化检查(Concise Inspection) ，FDA 要求检查包括质量管理系统在内的 2 个系统[2]，对于有因检查(SpecialInspection) 主要基于发起原因进行检查，根据具体情况可以增加覆盖个别系统的检查要求。基于药品生产六大系统的检查，在世界卫生组织(WHO) 及欧洲药品管理局(EMA) 等国外药品监管与检查机构中也有较多的应用。国内尽管在药品检查中也进行了相应检查方式的实践，但在药品生产六大系统检查方面尚未见系统性研究。随着我国药品监管法律法规的不断完善，加入国际药品检查合作计划(The Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme，PIC /S) 工作的正式启动，以及细胞治疗类药物等创新药品和连续制造等新型制药技术的出现，对药品生产场地的检查有了更高的要求。本研究拟基于药品生产六大系统检查的分析，就如何在有限的检查资源下提高药品生产检查实效、如何开展基于风险的药品生产检查等进行分析与探讨。
从质量管理理论及药品 GMP 主要内容方面对药品生产六大系统进行分析，可以发现药品生产六大系统实际上已涵盖了影响药品质量的各要素，也包括了GMP 的各项内容。从质量管理理论角度，影响药品质量的因素主要包括人 员(Manpower) 、机 器(Machine) 、材料(Material) 、方法(Method) 、环境(Environment) 、测量(Measurement) 等六因素(即人、机、料、法、环、测，5M1E) 。在药品生产六大系统中，人员在六大系统中均有涉及，其中机构及人员管理的内容主要集中在质量管理系统，机器与环境主要对应于设施设备系统，材料对应于物料系统及包装与标签系统的部分内容，方法对应于生产系统、包装与标签系统的部分内容，测量对应于实验室控制系统。进一步结合药品质量理论分析，药品质量不是检测出来的，而是设计、生产与管理出来的，但检测是保证上市药品质量的重要环节。可以说对药品生产六大系统的检查已包括了 5M1E 的所有要素，也包括了技术因素与管理因素。从药品 GMP 主要内容分析，WHO、EMA、PIC /S 及我国 GMP 的要素在药品生产六大系统中均已包括[3]，以我国药品 GMP 规定为例进行概况性分析，质量管理系统基本对应于 GMP 正文的第一、二、三、八、十、十一、十三章、第十章的质量保证部分及第十二章的第三节，设施设备系统对应于 GMP 正文第四章、第五章及第七章部分内容，物料系统对应于GMP 正文的第六章、生产系统对应于 GMP 正文第九章的第一节至第三节及第七章部分内容、包装与标签系统对应于 GMP 正文第九章的第四节、实验室控制系统对应于 GMP 正文第十章的第一节。
从药品检查实践角度分析，基于药品生产六大系统检查的优点主要包括: 内容的系统性、品种的包容性、团队的灵活性、重点的针对性、执行的高效性、结论的科学性。内容的系统性方面，正如上述分析，对六大系统的检查可以有效的覆盖影响质量的各项因素和 GMP 要素，且检查内容呈现出体系性。品种的包容性是指其适用于各类药品生产的检查，包括中药、化学药品( 含原料药) 与生物制品。即使是针对细胞治疗类药物等新型产品和连续生产等新技术，其生产质量管理的重点也离不开药品生产六大系统，仅在其生产工艺、生产设备及分析检测等技术方面存在特殊性，但检查的基本逻辑、方式与范围是没有变化的。团队的灵活性体现在通过对六大系统的划分后，对特定药品的检查并不一定要求检查组的所有成员均具有该类药品的丰富技术背景与经验，结合检查组的内部分工及该次检查内容的要求，可以更灵活高效的进行检查组组建。重点的针对性体现在基于风险管理原则从药品生产六大系统明确了该次检查的内容与检查员职责划分，更利于针对性的开展检查工作，提高检查的深度。执行的高效性是指通过将药品生产各要素基于系统的划分后，由于系统通常包括多个药品类别，检查工作更专注于系统后不必对每类药品的相同内容进行重复检查，将有助于检查效率的提高。同时，FDA 强调任何检查都没有必要覆盖所有系统，在一次检查中基于风险选择 2 ～ 4 个系统进行检查，有助于有限检查资源的高效利用。结论的科学性是指在进行检查缺陷分级及检查结果判定时，从药品生产六大系统角度开展的检查，更有助于检查员进行关联分析，从系统性方面进行判断，进而更为科学地确定缺陷级别、影响与建议。
在药品生产六大系统中均离不开人的因素，在每一个系统中的相关人员均需要接受必要的培训与考核，故在每个系统的检查中均会涉及对相应人员的检查。药品生产质量管理是一个相互关联的体系，药品生产六大系统之间也存在相互交叉的内容。对一个系统的检查，可能需要进一步检查其他系统的一些文件与记录，以形成相对完整的检查内容，但此时对其他系统的检查仅仅是单点的或局部的，并不意味需要对其他系统进行全面检查。在系统内容划分方面，在遵循基本原则的基础上，可以结合实际检查的重点、相关程度及检查的系统性角度进行适当地整合与调整。
质量管理系统是药品生产六大系统的基础，是保证药品生产质量管理符合 GMP 要求和企业内部程序规定的核心，直接影响了产品质量要求将得到满足的信任。质量管理系统出现的问题，可能会影响质量管理系统提供的产品符合要求及质量管理过程符合要求的证据、影响预防质量问题发生的能力、影响对质量事件的反应能力，甚至可能导致药品生产六大系统的协调性与有效运行。可以说质量管理系统的问题往往会传导至其余五个系统，使其受到不同程度的影响，进行导致各类问题与产品质量风险的产生。
质量管理系统检查要点包括机构与人员、文件管理、产品质量回顾、偏差处理、变更控制、超标与超常结果处理、投诉、产品召回、拒收与退回产品、批放行、供应商审计与批准、质量风险管理、不良反应报告与监测、纠正与预防措施、委托管理(包括委托与受托生产、委托检验的管理) 、自检、管理评审等内容。重点是核实相应要点已建立了适宜的程序文件，并能协调开展，有效执行。
质量管理系统的一些常见问题集中在数据可靠性，偏差处理、超标与超常结果处理中调查充分性及对应纠正措施与预防措施的有效性，变更控制评估的充分性及控制措施的全面性与有效性，产品质量回顾的充分性和预防作用，自检与外部检查的规范性和发现问题与风险的能力，投诉、不良反应报告与监测、召回工作的充分性等方面[4]。
设施设备系统是药品生产的基本硬件条件，通过对药品生产设施设备全生命周期的管理，确保其持续适用于对应药品的生产。设施设备系统的管理原则对不同类型的药品基本是一致的，但不同类型的药品生产的厂房和设备却存在一定的差异，且根据设备实际使用目的的不同，其对药品质量的影响程度也存在差异，需要在理解药品生产工艺关键控制点与风险点的基础上，开展设施设备系统的检查。
设施设备系统的检查要点包括人员与资质，厂房及生产线布局，人流及物流设计，设施设备管理要求，暖通空调系统，制药用水系统，纯蒸汽系统，氮气与压缩空气系统，洁净环境监测，关键生产设备，存储设备，消毒剂效力验证与使用，洁净区消毒灭菌，共线生产、清洁验证、设施设备变更控制。检查内容涉及设施设备的设计、验证与确认(包括设计确认、安装确认、运行确认与性能确认) 、校准、使用、监测、清洁、标识、维护与维修等方面。检查中，需要了解每类生产设备的基本原理及风险点，针对不同类型药品生产的关键设施设备需要开展重点检查，例如: 口服固体制剂生产中的粉碎机、制粒机、干燥箱、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机等; 无菌制剂生产中的洗瓶机、胶塞清洗机、隧道烘箱、灌封机、冻干机、轧盖机、除菌过滤系统、灭菌柜、层流罩、手套箱、无菌隔离器等; 原料药生产中的发酵罐、反应釜、离心机、粉碎机、干燥箱等。生物制品上游生产中的液氮灌、生物反应器、离心机、层析系统、过滤系统、生物安全柜、无菌隔离器及一次性系统等。
设施设备系统的一些常见问题包括关键生产设备确认不充分，环境监测项目、频次、位置不合理，清洁验证不合理[5]，设备使用与清洁操作不规范，设备维护频率制定不科学(包括必要的日常监测) ，现场洁净区表面存在磨损或清洁死角，空气净化系统验证及日常监测不充分，设施设备设计存在潜在微生物污染风险等方面。
物料系统的管理对象主要是用于药品生产的各类原料药、辅料、部分内包装材料与辅助用物料，是药品生产质量管理的关键系统之一。基于物料对产品质量的影响程度对物料进行分类，通过对物料供应商的有效管理，对物料采购、接收/拒收、标识、贮存、请验、复验、放行、退货、领用、发放、销毁等全流程的管控，对物料及产品贮存场地(仓库) 的全生命周期管理，确保物料自合格供应商采购、符合预定质量要求、贮存过程中质量不受影响、流程中不发生混淆与差错。
物料系统的检查要点包括人员与资质，物料管理流程，特殊物料(如菌种库、细胞库、水、工艺用气、化学溶媒、一次性反应袋等) 的管控要求，供应商管理，仓库现场管理(包括分区、隔离、标识、环境监控、温湿度分布验证、防虫防鼠等) ，仓库计算机化系统控制流程，产品的入库贮存与发运，物料系统相关变更控制。重点包括对现场物料情况及贮存条件的确认，对历史物料流程记录与数据的追溯，可结合实验室控制系统对物料标准及物料取样进行评估。
物料系统的常见问题主要集中在供应商管理、物料流程管控和仓库管理方面。供应商审计通常作为质量管理系统的内容，物料系统中供应商管理的常见问题是质量协议内容与供应商出厂检验报告内容不完整、合格供应商名单更新不及时等。物料流程管控的常见问题涉及物料分类不科学、物料标识不完整、物料状态错误、物料管理系统与物料实际状态不一致、物料贮存条件不符合要求、物料逐件鉴别的评估不充分、物料流程管理规定不清晰等。仓库管理的常见问题包括物料与产品收发区域外部建筑对天气防护能力不足、仓库温度分布试验及日常温度监控措施不充分、仓库面积与隔离设施与存放的物料不相适宜[6]等。
生产系统主要是按照批准的生产工艺，通过适宜的设施与设备，使用指定的物料生产出产品的过程。生产系统集中体现了化学原料药、无菌制剂、口服固体制剂、生物制品、中药等不同类型药品的差异性，不同类型药品的生产工艺、处方、关键控制点之间通常存在不同。对生产系统的检查，需要结合拟检查药品的特点，选派熟悉该类药品常规生产工艺及控制要点的检查员开展。
生产系统的检查要点包括人员与资质(包括无菌药品生产的更衣确认) ，起始物料的管理(如出库物料、菌种、工作细胞与细胞库等) ，中间产品控制，生产过程中的转运与储存，关键生产工序，工艺验证，批生产记录，生产废弃物管理，无菌工艺模拟试验(对于无菌药品) ，生产现场管控情况，生产工艺相关变更控制。其中需要基于药品生产工艺，结合生产现场设施设备、人员解答、生产工艺文件、批生产记录等对每一个关键生产工序进行检查并在检查报告中进行描述。例如中药制剂制法中涉及的中药材净制、炮炙、切制、粉碎、提取、分离与精制、浓缩、灭菌、干燥、过筛、混合、炼蜜、合药、制条、成丸、胶囊填充等工序，化学原料药生产中涉及的发酵、合成、精制、结晶、过滤、离心、干燥等工序，无菌制剂生产中涉及的配制、内包材清洗灭菌、除菌过滤、灌装、冻干、湿热灭菌等工序，疫苗(以病毒性疫苗为例) 生产中涉及的细胞制备、病毒接种、培养、收获、浓缩、灭活、纯化、收获、除菌过滤、中间产品配制、灌封、冻干等工序，嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T) 治疗产品涉及的单个核细胞与自体血浆的采集与保存、外周血单个核细胞的分离提取、T 细胞的富集与活化、T 细胞的基因修饰、CART 细胞的扩大培养与检测、CAR-T 治疗产品的分装与转运等工序。重点是药品生产全过程污染、交叉污染、混淆与差错相关风险的评估(需基于检查目的确认) 。
生产系统的一些常见问题包括关键生产工序设计存在污染风险，生产相关文件规定与记录不完整，工艺验证不充分、不规范[7]，现场人员操作与着装不规范，生产现场存在潜在污染与交叉污染风险，中间产品及原液存放时间验证与运输验证不充分，实际操作与规定不一致，无菌产品无菌工艺模拟试验不能代表实际生产工艺情况等。
包装与标签系统是对原料药和制剂进行包装与贴签进行控制的措施，主要涉及包装材料与标签的管理、包装与贴签生产操作。药品包装保护药品不受外界环境影响，便于药品贮藏、运输、销售和使用[8]，品标签和说明书是用来正确传达药品信息的重要工具[9]。关于生产系统和包装与标签系统的划分(特别是针对内包装工序) ，可以结合生产企业实际生产组织方式，从提高检查效率角度进行确定(如无菌药品生产中由于生产场地及组织方式原因，目检工序有时也纳入包装与标签系统) 。需要理解药品生产六大系统是一种检查要点划分的方式，具体检查内容的深度与广度才是检查的核心。
包装与标签系统的检查要点包括人员与资质、包装材料与标签管理(涉及接收、检查、贮存、发放与使用等) ，标识内容，包装与贴签生产现场及工序控制，相关生产与中控设备，包装与贴签工艺验证，包装与标准系统相关变更控制。
包装与标签系统的一些常见问题包括标签未按规定条件贮存，缺少人员进入包装与贴签区域要求的规定，用于接收和转移印刷包装材料的容器标识内容不完整，标签内容的修改未按要求进行申报，印刷包装材料的计数不准确，批包装记录不完整，缺少文件规定每卷标签中允许的拼接数量及识别方法。
实验室控制系统主要负责各类样品的分析检测，通常还负责取样、稳定性试验与留样管理等工作，具备鉴别、把关、预防和报告功能，具有较强的专业性，是药品生产质量管理的关键环节。药品质量控制实验室根据检测类型的不同通常可分为理化实验室(如气相色谱分析、熔点检测等) 、微生物实验室(如无菌、微生物限度检测等) 和生化实验室(如酶标检测法、PCR 检测法等) ，其差异主要体现在检验方法、检验环境、检验仪器等方面。从实验室控制系统角度分析，不同类型实验室的核心职能均是对物料、中间产品/中间体、成品、稳定性试验、验证等样品的分析检测与报告。
实验室控制系统的检查要点包括质量控制实验室人员培训与资质，分析仪器的分类管理、验证、确认、校准、使用与维护，对照品、检测菌种、培养基、滴定液及试验样品等各类分析试验物品的管控，产品与物料分析检测操作、方法验证与确认，试验环境设施的设计、确认、监控与使用，稳定性试验管理，留样，取样，实验室数据管控，数据趋势分析，药品质量控制实验室变更控制等方面。重点是对实验室分析检测结果的准确性与可靠性的评估。
实验室控制系统的常见问题主要集中在分析检测相关文件、记录与数据管理，分析仪器与器具的验证、确认、校准、使用与维护，实验室变更控制，检验有关试剂试液管控，取样，稳定性试验管理与执行，分析不规范操作及分析验证方法不科学等问题，留样管理，试验环境等方面[10]。
从检查重点角度分析，药品检查的核心主要集中在“产品”与“系统”两个方面。从“产品”角度分析，不同类别产品之间生产工艺、生产设备、分析检测等方面的差异性很大，例如中药制剂、化学原料药、化学制剂、无菌药品、疫苗、抗体类药品、嵌合抗原受体 T细胞(CAR-T) 治疗产品等多种类别药品之间的差异，导致药品检查的差异性需要。从“系统”角度分析，不同类别产品的生产质量管理都是围绕药品生产六大系统开展的，六大系统管理要素的要求是基本一致的，这导致了药品检查一致性需要。基于药品生产六大系统的检查中，通过对药品生产六大系统要素要求的一致化，对个别系统(通常主要是生产系统、设施设备系统、实验室控制系统) 检查的重点内容基于产品类别的差异化，可以同时满足不同类别药品生产检查的“一致性”与“差异性”要求，在检查的过程中必然已覆盖了对数据可靠性的检查[3]。
从我国目前对药品生产企业的检查类别分析，根据《药品注册核查工作程序(试行)》、《药品检查管理办法(试行)》和《药品医疗器械境外检查管理规定》等办法规定，涉及药品生产企业的检查包括主要包括药品注册生产现场核查，境内药品生产企业的许可检查、常规检查、有因检查和其他检查，境外药品生产现场检查。药品注册生产现场核查主要是针对产品的检查，要求核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，其核查要点包括质量管理、厂房与设施设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性，可以发现除批量生产包括生产系统和包装系统外(此阶段尚未涉及标签相关内容) ，基本与药品生产六大系统相对应。对于境内药品生产企业的许可检查、常规检查、其他检查和境外药品生产现场检查，其主要内容是对药品 GMP 符合情况的检查，基于药品生产六大系统开展检查基本可以包括其主要内容。有因检查是基于特定原因发起的检查，检查重点通常也是药品生产六大系统的部分内容。整体上，基于六大系统的检查方法基本适用于我国现行针对药品生产企业的各类检查，但在实际检查中需要基于检查目的和风险，结合检查资源情况适当调整该次检查的深度与广度，强调基于风险的检查。
基于风险的药品检查是全球药品检查的通行做法，包括检查任务的发起、检查计划的制定、检查范围的选择、检查资源的匹配、检查重点的划定、检查过程中的研判与调整、检查缺陷的分级、检查整改的审核、检查结论与建议的确定等药品检查全过程均应基于风险开展。目前正在修订中的 ICH 指导原则《Q9(R1) : 质量风险管理》中认为药品检查中可采用质量风险管理的方法，通过对法律法规要求、生产企业合规状态及历史、企业质量风险管理活动的稳健性、生产场地的复杂性、生产工艺的复杂性、产品的复杂性及其临床治疗意义、质量缺陷数量及影响、历史检查结果、重大变更情况、产品的生产经验、法定检查机构检测结果等因素的评估以确定检查的频率和范围，促进检查资源的合理分配[11]。在检查中可以围绕药品生产的六大系统，按照法律法规要求基于风险管理原则选择数个系统( 2 ～ 6 个) 进行检查，提高检查资源的使用实效。
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撰稿人 | 颜若曦
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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