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分享 | 无菌工艺和终端灭菌的区别

2024-05-29

无菌处理和终端灭菌均可去除药品中的污染，但两种方法并不相同，且不能互换。

所有制药商的最终目标都是相同的：生产不含病原体或其他污染物的安全有效产品。因此，药品生产操作必须经过精心设计，以保护产品在出厂前的质量和无菌性。

当制造商为其设施和产品制定污染控制策略 (CCS) 时，他们首先要问的问题之一就是产品应该通过无菌工艺还是终端灭菌来生产。这两个过程并不相同，制造商的正确选择取决于活性药物成分 (API) 和药品的特性。此9外，制造商选择的方法对设施的资本和运营成本、盈利能力和风险以及其产品满足监管审查的能力有重大影响。考虑到所有变量以及方法之间的主要差异，以下是如何做出正确选择。

生物负载和颗粒类型

为了确保其强度、纯度和质量，所有最终药品都必须不含异物。然而，制造环境、人员和原材料都可能在加工过程中将污染物（增殖和不可增殖颗粒）引入药品中。

非活性的不可增殖颗粒包括灰尘、热原、纤维或其他微粒——任何不应出现在最终产品中的非生物。

活性增殖粒子包括细菌、霉菌、酵母、病毒和其他微生物。这些也被称为生物负载。

无论是工艺类型是无菌aseptic 还是灭菌 sterile，确定颗粒进入的途径至关重要，然后确定适当的措施以减轻污染风险。在这两种选择之间，保护级别和灭菌方法有所不同。

终端灭菌与无菌处理

终端灭菌和无菌工艺都是生产安全、高质量药物的有效方法。无菌工艺旨在通过在整个关键处理步骤中保持无菌环境来防止污染，而终端灭菌则控制生物负载的积累，然后在灌装完成后通过加热或辐射进行最终灭菌步骤。

➡️ 终端灭菌 Terminal sterilization

最终灭菌的产品在灌装完成后，根据定义的生物负载量使用灭菌步骤。由于最终灭菌发生在流程的最后，因此可提供高水平的无菌保证，并受到监管机构的青睐。事实上，美国食品药品管理局 (FDA) 建议：“只有当无法进行最终灭菌时，才应使用无菌工艺制造无菌药物，这是一条公认的原则。”

It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible.

Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice，FDA

常见的灭菌方法包括湿热灭菌（例如蒸汽）或辐射灭菌。终端灭菌的主要限制是产品兼容性。对于敏感的 API 和在灭菌过程中变性或显著降解的药物产品，终端灭菌不是一种选择。因此，终端灭菌通常用于简单溶液或小分子。

重点灭菌通常用于：

静脉输液袋标准溶液（如盐水、葡萄糖、乳酸林格氏液）
稀释溶液（例如注射用水、简单缓冲液或盐）
小分子药物不易受热影响

使用终端灭菌时，产品配制和灌装可以在不太严格的控制环境中进行。这意味着制造商可以以较少的资本投资和较低的运营成本生产终端灭菌产品。

最终，如果药品能够承受灭菌步骤，则终端灭菌是实现高水平无菌保证的最佳选择，同时不会增加流程的复杂性、成本和额外的监管审查。

➡️ 无菌工艺 Aseptic processing

无菌工艺不是在工艺结束时进行灭菌，而是在灌装前对制造和包装组件进行灭菌，然后在高度受控的环境中生产药品；工艺结束时无需灭菌。因此，明确界定的无菌包装至关重要，理想情况下，包装越简单越好。在无菌环境中添加不必要的工艺步骤会造成过多的复杂性和成本。

为了在无菌操作过程中创造一个清洁、无污染的环境，制造商采用不间断的单向 HEPA 过滤空气来创造 A 级/ISO 5 级空间。无菌灌装线还依赖于屏障系统，例如限制进入屏障系统 (RABS) 或隔离器。这些屏障系统提供局部 A 级环境，并最大限度地减少外部元素对灌装过程的侵入。

随着生物制剂以及细胞和基因疗法的兴起，需要无菌工艺处理的药物越来越多，因为它们无法承受辐射或热灭菌步骤。

无菌工艺处理通常用于：

疫苗
单克隆抗体
抗体-药物偶联物
mRNA和寡核苷酸
细胞和基因治疗

尽管无菌工艺流程中不包含最后的灭菌步骤，但完备的设施和设备设计，加上严格的质量流程，可以生产出安全有效的药品，否则这些药品无法适用肠外给药。

资本和运营考虑

从资本和运营角度来看，终端灭菌比无菌工艺更具成本效益，这主要是因为其监管要求不那么严格。无菌工艺包括对昂贵设备的投资，例如隔离器，这需要专门的操作员。此外，由于它需要更高的洁净室等级，因此 HVAC 成本也会上升。例如，终端灭菌产品可以在 C 级/ISO 8（运行中）环境中灌装，而无菌灌装必须在 A 级/ISO 5 环境中进行。

哪种方法适合？

在选择终端灭菌和无菌工艺时，没有一刀切的解决方案。然而发现，人们更倾向于默认使用无菌工艺进行生产，因为它更适合敏感产品。随着大分子和生物 API 的数量不断增加，需要无菌工艺处理方法的产品数量也将随之增加。尽管如此，由于终端灭菌在成本、简单性和监管要求方面具有显著优势，因此只要有可能，它就应该成为肠外药物制造的首选方案。

文章内容翻译自：

The difference between aseptic processing and terminal sterilization，Nate Smart

撰稿人 | 拾西

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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