你用的滤芯，选对了吗？（上）
在液体制剂研发中，不可避免的问题是滤芯的选择，冻干粉针通过滤芯过滤除菌，大输液和小水针通过滤芯过滤减菌，口服溶液通过滤芯过滤控制可见异物等。如何选择合适的滤芯？
依据最新版药品GMP相关法律和法规、欧盟GMP指南、美国FDA《无菌工艺指南》及《除菌过滤技术及应用指南》等相关法规和指南的要求，选用的滤芯需要开展滤芯相容性研究，滤芯与药液相容性良好才可以在生产中使用。滤芯相容性研究包括哪些呢？
本文关于滤芯相容性研究，进行简单的介绍。滤芯相容性研究一般包括吸附试验、细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出物试验、安全性评估等内容。
研发工作者需要考虑滤芯相容性的情况，结合研发品种，选择合适的滤芯。
本文结合滤芯相容性研究的5大板块，给出滤芯选择的策略。
1、在滤芯选择时，首先要充分考虑滤膜的适用范围，包括过滤溶液的pH值范围，过滤溶液的组成成分，过滤器应用的场景等。
例如，过滤的药液pH值偏高，不适宜选择聚偏二氟乙烯的滤膜，推荐使用聚四氟乙烯滤膜。而过滤的药液pH值偏低，不宜选择尼龙滤膜，推荐使用聚四氟乙烯滤膜。也就是说，不论是在酸性环境还是碱性环境均适宜聚四氟乙烯滤膜。
其次考虑药液的组成。过滤溶液组成成分不同，选择的滤膜也不同。含过滤溶液组成中有机相，推荐使用聚四氟乙烯滤膜。
最后，在应用场景方面，尼龙和聚醚砜树脂的过滤器适用于液体过滤，聚四氟乙烯为疏水性滤膜适用于气体过滤，因为改滤膜具有疏水性，进行溶剂过滤时，需要充分润湿。
下表将常见的滤膜适用范围进行梳理，研发工作者可以结合开发的品种性质对照下表进行选择：
2、滤芯选择要考虑滤芯材质与原料、辅料的相互作用，充分考虑过滤器与药液的兼容性。
一般过滤器在过滤药液过程中，或多或少会吸附原料。在废弃一定药液后，过滤前后对主药含量进行检测，考察药液废弃不同体积后的含量变化，以确定滤芯对原料的吸附影响。
选择三个批次药液，分别在过滤前和过滤后测定含量，对比过滤前和过滤后含量的变化，结果见下表
经过三批过滤药液前和过滤药液后的含量可知，过滤后的药液含量与过滤前药液的含量相比略微降低，但是过滤前后含量无显著变化，所以，该过滤器对过滤药液无吸附。
除了考虑药液过滤前后含量的变化，还应考虑过滤前后药液pH值变化。选择三个批次药液，分别在过滤前和过滤后测定pH值，对比过滤前和过滤后pH值的变化，结果如下
经过三批过滤药液前和过滤药液后的pH值可知，过滤后的药液pH值与过滤前药液的pH值相比略微降低，但是过滤前后pH值无显著变化，通过pH值变化情况，进一步证实该过滤器对过滤药液无吸附。
如果过滤的药液API含量低，滤芯吸附的影响会相当显著。例如激素类药物，API在处方组成中占比小，滤芯的吸附对API含量的影响极大，在药液正式灌装前，要充分考察药液废弃体积。另外，滤芯对API的吸附与滤芯的尺寸成正相关，滤芯的尺寸越大，滤芯吸附API达到饱和的量越大；滤芯的尺寸越小，滤芯吸附API达到饱和的量越小。针对API在处方组成中占比小的情况，可以选择5英寸或者定制更小尺寸的滤芯。
另外，在生产过程中，要充分考虑滤器在线灭菌的影响，滤芯通过在线灭菌后，会有部分水残留在滤器中，即使通过压缩空气或者氮气吹扫，仍然不能把滤器的残留水全部吹出。这部分残留水需要用药液进行充分的置换才能排出。
生产管路在进行清洁和蒸汽灭菌后，管路降温，部分蒸汽会冷凝附着在管路内壁形成残留余水，如果车间管路设计不合理，部分残留余水无法通过排水口排出，需要通过压缩空气或者氮气进行吹扫，吹扫的时间和压力不同，残留余水的量也不同。需要控制管路吹扫时间和压力，确保滤芯和管路的残留余水在可接受范围内。
在研发过程中，要考虑处方的某些成分与滤器的相容性。过滤器在过滤药液过程中，可能会吸附某些辅料，例如苯扎氯铵、苯扎溴铵。在过滤前检测苯扎溴铵含量，过滤不同体积，检测过滤不同体积后苯扎溴铵的含量。
经过上述考察可知，不同材质滤芯对苯扎溴铵均有吸附。在废弃相同体积后，PTFE过滤的药液苯扎溴铵含量比PES更高，说明PTFE对苯扎溴铵的吸附与PES相比更小。
在处方开发过程中，要充分考虑特殊辅料（如：苯扎溴铵、苯扎氯铵等）与滤芯的相容性。
除了吸附的影响，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质而对产品质量产生不利影响。
总之，在滤芯吸附试验板块，滤芯的选择，首先要考虑滤芯的适用范围，其次是滤芯与原料、辅料以及药液的相容性。
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撰稿人 | 大橙子 药事纵横
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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