高密闭隔离器的应用技术
随着制药技术的不断进步，根据《产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立健康接触限度指南问答》（下文中简称为指南）的规范已经广泛应用到隔离操作技术，这保证了药品安全质量，保证操作人员的职业健康。本文阐述了实行密闭隔离技术的必要性，从而针对其规范和要求，结合隔离操作技术探讨了有毒物料在实际操作中的应用。
指南在高危有毒性物料生产国产中必须采用隔离技术，也是在药品进行生产中，实行的最普遍的法定技术规范，也是药品质量管理和生产管理的最基本要求，其目的就是使药品生产中产生的污染降到最低，避免交叉污染等现象发生，保证操作人员的职业健康，本文主要是高危物料生产过程中的隔离操作技术。
高密闭隔离器用于高危物料合成、提取车间粉体投料、抽滤器湿粉物料的转移、粉体物料干燥后的包装及粉体物料干燥后的粉碎、称量及轧盖等工序操作环境的保护，隔离器用于人工清洗时对操作人员进行保护，隔离器用于提供密闭等级 OEB5 级的防护等级。
隔离器腔体压力设计为负压，保证操作人员的安全的非无菌隔离器，同时保证外部环境不被污染，高密闭隔离器采用单段工作仓，进风取房间风，带防爆负压风机，风机最后排风由客户连接接入排风总管。进、排风都采用高效筒式过滤器，均为 PUSH 安全更换型。在投料仓背面预留有用于废物传递套袋系统，内部配备清洁用水枪。投料仓顶部配备防爆照明灯和视窗玻璃。
压力设计：隔离器设计按以下标准。隔离器设计压力：- 500Pa。工作腔操作压力：- 50～- 100Pa, 调试期间，工作腔的压力可调节。缓冲段腔体压力：- 30～- 60Pa，调试期间压力可调。隔离器技术要求：隔离器带负压风机，风机最后排风由客户连接接入排风总管。进、排风都采用高效筒式过滤器，换气次数 20- 35 次 / 小时。气流模式：隔离器内部气流采用湍流模式，采用“一次通过”原理，采用内置排气风扇进行驱动。当风扇启动的时候，风扇通过可安全更换的 HEPA过滤器将空气从腔室中抽出，从而在腔室内形成与周围房间相对负压。进气空气将通过进气筒式 HEPA过滤器吸，取风分为两路取风，一路从房间取风，一路为洁净压缩空气，两路进风能自动切换。甲方将压缩空气引至隔离器房间，排风至夹层，排风阀门安装在隔离器内。工作仓采由 3 毫米 AISI316L不锈钢制成，技术区域由 1.5 毫米 AISI304 不锈钢制成。内部全圆角处理打磨抛光到 0.6Ra，外部 1.2 Ra。符合人体工程学设计的投料系统。
（1）开启 PE 袋至投料完成，包括带有残粉的 PE 袋的传出完全为密闭式；适用于 OEB5 级的物料操作。（2）隔离器只设置一个操作段，操作面为可开启式，操作面板为 12mm厚度的安全钢化玻璃。设置两只手套。（3）手套采用美国 RORTH 品牌，原装进口美国丁基合成橡胶手套：最好的防水、蒸汽和气体渗透性能；低温环境也很柔韧；出色的防氧化性能；耐强酸（包括浓硫酸）；耐碱。长度：800mm，厚度：0.6mm，操作灵活。（4）隔离器采用 SS304 不锈钢方管焊接框架，使用 SS316L不锈钢板作为护板。传递门大小满足 1kg干粉物料的传递。密封圈采用 EPDM材质，密封良好，机械锁紧。（5）隔离器壳体的焊接采用合适的焊接方式，训练有素的合格焊工。焊缝满焊、焊缝饱满。（6）表面处理：内表面抛光Ra0.6，外表面哑光处理；其中内部设计全部为圆弧过渡，保证不积料且便于清洁，清洗及清洁验证完全可以达到制药标准。（7）隔离器采用室内环境采风，排风配备进口防爆风机。进排风均配置 H14 高效过滤器，为进口品牌筒式过滤器；进排风过滤器均为 PUSH- PUSU，方便拆卸和安装。（8）风机采用变频控制，变频器为西门子或同等品牌。（9）设有集废PE 袋套袋系统，防止废袋等取出后污染环境。此装置安装于背部合适位置，便于操作且保证与投料没有干涉；该套袋系统在隔离舱内部应设置圆形密封门，门上配机械压紧装置和密封材料。操作员可通过手套从内部打开或关上该门。门的位置设置方便操作，不会影响投料生产。（10）投料仓顶部配备防爆照明灯和视窗玻璃，视窗玻璃使用钢化玻璃材质，且用螺栓固定（保证密封性），顶部照明玻璃使用蒙砂钢化玻璃提供柔和光源；内部工作高度照明不小于 500Lux。（11）配备压差表，用于用于检测高效前后压差及箱体内外压差；美国 DWYER 品牌。（12）采用手动调节阀和变频控制压差；设有三色声光报警灯。(13)隔离器内部设有清洗喷枪，喷枪连接为自闭式。由于使用有机溶剂作为溶媒，喷枪及其自闭式连接元件选择进口品牌，材质为耐腐蚀材料，水枪本身不无金属件，连接 3 个管道，分别为灭活液体管、清洗液管和压缩空气管。（14）噪音标准：整体设备噪音小于 70 分贝。
SMEPAC测试, 模拟现实生产过程的泄露挑战实验，挑战的目标值设定：基于物料的 OEL泄露值。由测试设计团队与用户讨论决定，通常等于或低于 OEL值。测试的物料：代替物料。隔离器工厂测试采用替代物料：乳糖、甘露醇、萘普生钠、核黄素等。采样方式：操作空间采样，在测试隔离器设定空间，在空间内进行物料泄露取样。人员呼吸采样，人员携带采样工具，模拟实际生产操作，在操作时间内的取样。表面采样，在隔离器范围内的设备的表面上进行取样，隔离器左侧近手套口处，距隔离器 200mm，距传递窗口 200mm处，距排风口 200mm处，隔离器右侧近手套口处，距隔离器 200mm，距隔离器 2 米远处，距地面高度 1.5 米。取样检测：在测试期间取得的样品采用离子色谱和电泳技术，判定在一定时间内，操作过程中从隔离器泄露的物料的数量。检测报告：根据泄露物料的数值，计算该隔离器泄露量，鉴定隔离器是否合格。
隔离器在现场安装调试验收后，每次生产前进行密闭性检测，保证设备的完好率，保证设备的正确操作性，检测方法：启动隔离器检测程序，隔离器充压缩空气至压力 250Pa，让后关闭压缩空气，保压 3 分钟，在三分钟内压降不高于 25Pa，隔离器测试合格，可以进行正常的操作生产，操作流程需严格按照设计方和使用者最终确认的 SOP。如果生产前检测不合格，进行隔离器分析判断，检测合格后再进行操作生产。
我们可以通过调试使设备泄漏率达标，每次粉体处理/清洗以后，需要重新验证及设置密封性。
[1]洁净室及相关受控环境国际标准——- ISO14644.
[2]高效过滤器分类、性能测试和标记——- EN1822.
[3]生物技术和安全指南：ACDP.
[4]根据密封危险和种类分类生物制剂（1995，第四版）.
[5]隔离器标准 ISO10648- 2.
撰稿人 | 郝杰、杨利惠 奥星制药设备（石家庄）有限公司
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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