高密闭固体制剂生产车间的设计分析
近年来，抗肿瘤药等创新药逐渐成为制药企业的研究重点，这些高活性的药物通常需要高密闭的车间和设备以保护生产人员。文章参考国内外法规和指南，采用综合考虑物料的职业接触极限（OELs）和暴露风险（EP）的密闭策略进行各个工序的设计，并且在以设备为主的“主要密闭”防护基础上，建立了以车间为主的“次级密闭”防护，从而系统地建立了高密闭的固体制剂车间。
近年来，随着国家药品集中采购政策的落实，创新药成为国内制药企业发展的新方向。根据国家药品监督管理局药审中心公布的《年度药品审评报告》，抗肿瘤药是近三年新药研究的第一热点。抗肿瘤药因为较高的活性和相对毒性，在生产车间的设计时需要特殊的考虑。笔者在参与本公司进行的抗肿瘤创新药制剂车间设计时，发现国内的参考资料很少。在此，把参与设计的实践经验简述如下，供业界参考。
抗肿瘤药中大多数因为活性和相对毒性需要进行特殊的控制，本文主要从环境职业安全（EHS）角度考虑，受到篇幅限制，又以其中的职业安全为主简述。
根据《中华人民共和国职业病防治法》第十四条要求用人单位“严格遵守国家职业卫生标准，落实职业病预防措施”。目前我国执行的《中华人民共和国国家职业卫生标准》中提出了 1 个重要的概念“职业接触限值”（occupational exposure limits，OELs），并给出了确定该数值的指南[1]。OELs 是指化学物质的容许接触水平，当劳动者在生产等职业活动过程中长期、反复接触后，对绝大多数接触者的健康仍然不引起有害作用[2]。OELs 在设计中至关重要，确定该数值的方法可以通过查询、计算两种方法。查询法适用于通用的溶剂、物质等，在国内外的查询途径可参看文献 [2] 以及数据库：美国劳工部职业健康安全局发布的“PermissibleExposure Limits – Annotated Tables”，英 国 健康 与 安 全 执 行 局 公 布 的“EH40/2005 WorkplaceExposure Limits”。
对于创新药来说，若生产工艺中使用到常规溶剂，可从上述文献或数据库中寻找到 OELs，而新化合物本身没有已知的 OELs，需要进行计算。目前的计算，可以按照如下方法进行（参考 ICH Q3C 附录 3[3]）。
首 先 计 算 每 日 容 许 摄 入 量（permitted dailyexposure，PDE），与 另 外 一 个 英 文 缩 写 ADE（acceptable daily exposure）概念相同，公式如下：
PDE（ADE）= NO[A]EL×WA÷(F1×F2×F3×F4×F5) (1)
式中：NO[A]EL 为最大无 [ 毒性 ] 反应剂量（noobservable [adverse] effect level），可以从文献或者实验中获得；WA 为质量调整系数（weight adjustment），根据数据来源进行重量的调整，通常人类体重按照 50 kg或 60 kg 计算，本次采用 60 kg；F1 为种间差异不确定因子，本次项目中的毒理学数据来源于猴、大鼠、小鼠，F1 数值分别取 3、5、12；F2 为人类种内差异，ICH 规定取 10；F3 为短期暴露时间推算时的不确定因子，本次项目中，A 项目对猴的研究不满 2 年，F3=10，B、C、D 项目中的大鼠和小鼠属于啮齿动物，持续进行了 3 个月的研究，F 3=5；F 4 为严重毒性的不确定因子，当严重毒性产生时需要使用，如非基因毒性的致癌性、神经毒性或致畸性，在本项目的研究中，未发现严重毒性，因此 F4=1；F5 为没有 NO[A]EL 数据而仅有 LO[A]EL（最小可见损害作用水平 lowest observed [adverse]effect level）数据时的不确定因子，使用 NO[A]EL，F5=1；使用 LO[A]EL，F5=10。
计算出 PDE 值后，接下来可以计算 OEL 值。
OEL（μg/m3）=PDE（μg/d）÷V（m3/d） (2)
式中：V 为员工呼吸的空气量，按照 8 h 呼吸10 m3 计算。
本次设计的车间涉及多个品种的创新药物中试和生产，根据现有品种毒理学数据，应用上述方法对本项目涉及的产品进行计算如表 1 所示。
表1 本项目涉及的产品计算表举例
由表 1 可知，规划的 4 个产品的 OELs 值最小为 1 μg/m³（药品 C），药品 C 中小于 50 μm（大于此粒径的容易沉降）占比为 20%，因此按照吸入比例为 20% 计算，OELs 为 5 μg/m³。根据通行的 OEB分类标准分为第 4 级（毒性）。由此，确定本项目需要采用高密闭设计（containment design），但对于整个工艺过程，由于物料处理量、工艺时间、产尘量都有所不同，还需要逐个步骤进行分析。
本次设计参照了《密闭系统—设计指南》的风险分析流程，首先对暴露风险（exposure potential， EP）进行评估，然后通过 EP 和 OELs 的矩阵，确定密闭策略（containment strategy， CS）的实施方式[4]。
表3 物料发尘量
首先，对生产工艺各个工序的物料处理量、物料发尘量、工艺持续时间进行分析，前两者依据为表2和表3，工艺持续时间以 30 min 为界限，≤ 30 min为短，＞ 30 min 为长。通过三个维度的风险分析，得到表4 中不同暴露风险等级的评估汇总表，分成EP1、EP2、EP3、EP4 共 4 个等级。
根据上述风险评估的方法，以下按照产品 C 为例（OELs 值最小的产品），对整个生产流程进行评估，如表5 所示。
在《密闭系统—设计指南》一书中，密闭策略的制定非常超前，其中关于“全自动的密闭操作”至今在工业界依然应用有限，因此在目前实践中，大多参照英国 Extract Technology 公司的金字塔决策矩阵进行决策，具体可分为 CS1～CS5 共五个等级，决策矩阵如表6所示，密闭策略对应的内容如表7所示。
表6 根据 OELs和 EP得出的密闭策略决策矩阵
按产品 C 的生产流程，根据上述评估和决策内容，可以得到具体的密闭策略如表8 所示。
对 于 高 密 闭 生 产 车 间 的 设 计，首 先 考 虑 的是 设 备 层 面 的 密 闭，作 为“ 主 要 密 闭 ”（primarycontainment）层级的设计，上述对于生产流程的分析已经得出了方案；其次考虑的是车间层面的密闭，作为“次级密闭”（secondary containment）层级的设计，下面进行叙述，这两层设计是由内向外的关系[5]。
选择设备之前需要先确定物料周转方式，不同的密闭阀门材质、重量与提升机、料斗的选择密切相关，从而会影响设备布局。随着技术的发展，不同材料的密闭阀门面世，使设计有了更多选择，如表 9 所示。本项目采用的为分体式抽拉阀，主要是因为其较轻的重量适用于本次较低的批物料处理量。
对于各步骤的设备，上文表 9 中已经给出相应的策略。以下以湿法制粒线和胶囊称重机为例，简述设备的选择要点。
湿法制粒线通常由湿法制粒机、流化床、干整粒机及相应的辅机组成，本次密闭策略为 CS4 等级。物料通过高密闭阀门传输至湿法制粒机后，工艺过程开始。为平衡气压，湿法制粒机顶部会有一个呼吸口，在密闭设计中，这个呼吸口会连接排风装置，以控制粉尘的外泄。流化床内部本身由风机带动形成负压，物料在流化床负压作用下，由湿法制粒机通过湿整粒机整粒后直接密闭进入流化床。物料的干燥状态可以通过连续袋取样或者在线分析技术（PAT）实现。干燥后的物料通过真空进入缓冲料仓后，通过干整粒机整粒进入颗粒料斗 / 桶 / 袋，后者通过高密闭阀门在完成接料后与系统断开连接。整个系统所涉及三个设备：湿法制粒机、流化床、干整粒机，都具有负压风机或真空系统，而这些系统拦截活性物质主要通过具有袋进袋出（bag in/bag out， BIBO）功能的过滤装置，这些过滤装置在更换过滤器时，可以将原来受到污染的过滤器密闭保存起来，并装入新的过滤器。这三个设备同样具有在位清洗系统（WIP），配备的喷淋球可以将所有粘有粉尘的表面润湿，进行简单的清洗。
胶囊称重机的处理对象是已经充填好的胶囊，本次密闭策略为 CS3 等级。胶囊称重机上端进料，称重后由下端出料，整个设备由一个带手套的防护罩与操作环境隔离。防护罩采用室内进风，筒式过滤器排风的方式进行气流控制。该设备的清洁，以表面擦拭、拆卸清洗为主。可见，相比较湿法制粒线，胶囊称重机的风险等级较低，因此防护要求有所降低，体现了风险管理的理念。
对于高密闭固体制剂车间，作为“次级密闭”的层级，一方面需要确保人、物、废弃物的顺利流通，另一方面还需要在紧急情况下起到第二级屏障的作用。本次方案布置如图 1 所示，洁净室的压差梯度从洁净走廊→人员 / 物料通道（气锁）→功能间→设备隔离 / 屏蔽区域。这样人员、物料可以通过正常的净化措施进出洁净区，当设备的隔离 / 屏蔽功能异常时，物料的扩散也限制于功能间及对应的空调机组，可以缓冲进行泄漏处理（比如对房间、空调的高效过滤器进行无害化处理）。
车间布置过程中，对于人员的防护装备也需要提前考虑。本次项目中，进行物料操作的人员着装为洁净服、N95 呼吸口罩、护目镜；在功能间毗邻的人员通道中，放置呼吸面罩（紧急情况下使用）；在人员退出洁净区的通道上，设置雾淋室进行表面清洁。
以上对于工艺各步骤或车间的密闭策略，都可以按照《ISPE 良好操作指南：评估制药设备的微粒隔离性能》[6] 等规范进行。采用乳糖等模拟药物生产过程，在人员的呼吸区域进行空气取样，或对设备表面、人体衣服表面进行取样，从而确定设备、车间的密闭程度是否已经达到预期。
本次高密闭固体制剂车间的设计，在国内外法规和技术规范的指导下，首先确定了车间物料、产品的职业接触限值（OELs），在此基础上引入了国际通行的暴露风险（EP）水平分析，进而对不同的工序应用不同等级的密闭策略（CS）。在设备作为“主要密闭”的防护基础上，制定了车间作为“次级密闭”的防护逻辑，从而使得整个高密闭车间的设计更加系统。相信新车间的落成和投入使用，会给本公司源源不断的创新药研究奠定坚实的基础，也希望业界能广泛交流，促进新理念的应用和推广。
[1] 中华人民共和国卫生部. 职业卫生标准制定指南第1部分：工业场所化学物质职业接触限值：GBZ/T 210.1—2008[S]. 北京：人民卫生出版社，2008.
[2] 中华人民共和国卫生部. 工作场所有害因素职业接触限值 第1 部分：化学有害因素：GBZ 2.1—2007[S].北京：人民卫生出版社，2008.
[3] Government of Canada, Health Canada, HealthProducts and Food Branch, Therapeutic Products Directorate,Bureau of Pharmaceutical Sciences. Impurities: Guidelinefor Residual Solvents[J]. Handbook of PharmaceuticalManufacturing Formulations, 2009:96-102.
[4] Stracey J. Nigel HirstMike BrocklebankMartynRyderContainment Systems: A Design Guide2002IChemE085295 407 7200 pp, 80[J]. Chemical Engineering Research& Design, 2002, 80(8):927.
[5] ISPE. D/A/C/H Affiliate:Containment Manual(English Translation)[M]. Florida:ISPE,2016.
[6] ISPE. Good Practice Guide：Assessing theParticulate Containment Performance of PharmaceuticalEquipment[M]. Florida:ISPE, 2005.
撰稿人 | 邵铖祎 常州千红生化制药股份有限公司
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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