Trilink专利国内获批，避之不及？No！赢难而上，打破封锁才是正道！

2024-03-13

Maravai LifeSciences (NASDAQ: MRVI)旗下公司TriLink BioTechnologies (TriLink®)—“用于合成5’-加帽RNA的组合物和方法”专利在华获批。值得读者注意的是：Trilink在美国专利中天然结构帽类似物m7GpppA(2'OMe)pG的化合物结构专利被驳回，仅获批了帽类似物与DNA模板的复合物的应用专利。同样的情况在国内再次上演，Trilink在中国的帽类似物结构专利申请再次被拒绝，本次获批的同样是帽类似物与DNA模板的复合物的应用专利。该专利又会对mRNA共转录加帽技术产生什么影响？国内mRNA产业链又该如何破局？是绕道而行？还是迎难而上打造属于中国企业“新质生产力”的民族战斗力！

打破该专利壁垒的方式，我们在市场上听到了2种声音，有退而求其次，主张“酶法”的【保守派】，同时，我们很骄傲的看到，更多具有自主研发能力的【创新派】企业选择迎难而上，打破困局。在生物医药这种强调技术创新的行业里，用攻坚克难的毅力，用真材实料的质量，合成新型结构的帽类似物，从学习Trilink到超越Trilink，完成打造自身企业“坚实脊梁”的华丽转型！

一句话说清楚Trilink国内专利到底保护了什么？

Trilink此次获批的“用于合成5’-加帽RNA的组合物和方法”，该专利保护的是复合体（其包含起始加帽寡核苷酸引物和DNA模板），专利中展示了所述起始加帽寡核苷酸引物包含的结构。复合体实际上就是帽类似物以及和该帽子所匹配的DNA模板。简单的说，更换一种新的帽类似物结构或者不使用转录起始位置+1位和+2位碱基与传统帽类似物互补配对的DNA模板（AG模板），就可以解开该壁垒的封锁。

酶法加帽VS一步法加帽优劣不言而喻

这两年，关于酶法加帽和一步法加帽的优劣势对比，不论在各大公众号平台的推文上，还是展会现场的演讲中，已经被反复提及，优劣对比不言而喻。无论是从工艺的复杂程度、杂质的含量、成本的控制等多方面，都有大量的数据论证。酶法加帽在过去的一段时间里，确实为生物医药行业的发展立下汗马功劳，随着技术的不断革新，一步法加帽应运而生，是顺应技术变革浪潮的必然选择。

酶法加帽是使用专门的酶对其进行加帽反应，即使用VCE（牛痘病毒加帽酶）处理IVT产物，先将其修饰成Cap 0 mRNA，然后再进行甲基化处理，变成Cap 1 mRNA。从该工艺过程可以看出，多了加帽过程和甲基化步骤，且引入了两个额外的蛋白和SAM，导致制备工艺复杂，需多次纯化，也增加了QA/QC质检的难度，势必会使成本显著上升。

“共转录加帽”则是在IVT反应体系中直接加入Cap 1帽类似物，实现一步法获得含Cap 1结构的mRNA，全程只需一次纯化，一步到位！这种“一锅法”反应减少了制造步骤，进而有效缩短整体处理时间、简化纯化步骤，可迅速提升mRNA疫苗/药物的产能，是目前mRNA产业化制备最受青睐的mRNA加帽方式，必然也会成为未来mRNA合成的主流工艺。

我们都知道，在上市COVID-19 mRNA疫苗中，BioNTech选择的是共转录加帽，而Moderna选择的是酶法加帽。但是，据业内人士反馈，Moderna目前在研管线已经选择了共转录加帽。Trilink专利最早在美国、欧盟、澳大利亚等布局，因此，海外面临的帽类似物专利问题远大于国内，为什么大多数公司还是选择用共转录加帽而不用酶法加帽？业内人士给出了这样的解答：

酶法加帽存在的问题：

✅ 酶的批间差异比作为小分子的帽类似物要大很多，是医药行业比较忌讳的；

✅ 酶法加帽工艺和杂质都会更复杂，不易纯化；

✅ 酶法成本相对共转录加帽，还是太高。

壁垒？动力？逃避？破局？中国优秀企业在行动！

帽类似物难道只能选择进口吗？NO！

虽然帽类似物制备工艺复杂，但是，绝不让帽类似物成为我国mRNA疫苗和药物相关领域发展的“卡脖子”技术，这是国内原料企业的心声！新时代、新技术、新发展，为全球的生物医药下游企业提供更多的原料“选择权”，是每一个原料企业的责任和使命！

为了实现mRNA行业自上而下的全产业链替代，让中国mRNA产业发展自主可控，国内的一些优秀企业已经布局了自主开发国产替代的帽类似物产品，并取得了一定成绩，获得了专利许可。如，江苏申基生物科技有限公司，从获得的资料显示，该公司已获得7项帽类似物结构专利，除了已经获批的帽类似物专利，还有10余项申报中的其他新型帽类似物专利，且获批的帽类似物结构专利，均不在此次Trilink获批的专利保护范围之内！

期待更多如申基生物的高精尖企业，加入到新型帽类似物以及新型原料的研发生产当中！

结语

相对于那些唱衰国内mRNA行业的声音，我们应该更理性的看待Trilink此次应用专利的获批。让我们看到有那么多中国企业，在用实际行动证明【中国制造】到【中国创造】的转变，在这种良性竞争下，促使国内企业开始进行到创新研发工作，从整个生物医药大格局上看，下游药企有了更多的选择，专利是壁垒，也是动力！逃避解决不了问题！面对Trilink应用专利国内获批，迎难而上，打破封锁, “新质生产力”才是王道！

撰稿人 | 生物药大时代

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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