工艺验证“连续三批”的含义？

2024-02-29

持续工艺确证的开展策略会根据产品特性、剂型、预定用途等大不相同，需依据风险制定与其相适应的监测计划。

工艺验证要求至少进行连续三批次的工艺验证，如何正确理解“连续三批”的含义？

答：连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、气温等因素造成差异。

对于一些特殊情况，如D产品三批生产过程中插入了F产品生产（如DDFD，DFDD，DFDFD），一般来说可以算作是连续三批。

但如果D产品连续生产四批，仅挑选其中三批（如DDDD），这种做法是不可取的。如果确需执行，必须说明批次选取的原因。

值得注意的是，一般首次工艺验证应当是连续的批次，中间不穿插其他产品的生产。并且在首次验证中，连续几批的工艺验证需要待上批验证结束并通过后，基于对之前数据的分析再开展后续批次的验证。

三批次要求

NMPA GMP 确认与验证附录

第六章工艺验证
第二十四条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。

企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第八章清洁验证

第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。

NMPA GMP指南

大部分取样量内容描述为：三倍单位剂量，每个点取样三份…
US FDA工艺验证也分为三阶段…

CFDI关于三批次的问答

连续是相对状态，也非绝对状态。

应参考ICH Q12生命周期管理理念，工艺验证大家都比较熟悉，一般分为“三个阶段”。如下图所示：

工艺验证顺序：

第一阶段：PD，工艺设计/描述

第二阶段：PPQ，工艺验证（商业化工艺性能确认）

第三阶段：CPV，持续工艺确证

在第一阶段，主要是依据产品开发建立的QTPP（产品质量概况），确认CQA（关键质量属性），探索CPP（关键工艺参数），逐步明确生产工艺，开展不同程度的试产，直至明确参数范围、工艺与设备匹配性等。

一般在这个阶段，研发方或者CRO会强介入，以实验室小试数据为基础，输出：处方规格及配套原辅包、简要可执行的工艺描述、分析方法、质量标准、过程控制与限度、贮藏及暂存、步骤及时限、取样方法、部分工艺设计空间（高手空间）等。

所有上述工作，也是为了进入第二阶段做准备。

第一阶段：PD，工艺设计/描述

第二阶段：PPQ，工艺验证（商业化工艺性能确认）

第三阶段：CPV，持续工艺确证

做为第二阶段的工艺验证主要为了证明工艺能按照方案执行并满足预设的可接受标准，具备商业化生产相对重现性，一般都采取连续的三批次，用于临床研究、注册申报、变更等。

工艺验证的前提条件在GMP确认与验证附录第二十三条中有明确规定如下所示：

1.厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。

2.日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。

3.用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。

关于批次数，GMP确认与验证附录第二十四条明确要求：企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。关于持续工艺确认还是持续工艺确证，众说纷纭，就像到底是“数据可靠性”还是“数据完整性”，意思懂了就好。

第一阶段：PD，工艺设计/描述

第二阶段：PPQ，工艺验证（商业化工艺性能确认）

第三阶段：CPV，持续工艺确证

持续工艺确证的开展策略会根据产品特性、剂型、预定用途等大不相同，需依据风险制定与其相适应的监测计划。未来全部剂型批记录电子化后，关键数据也需会动态形成趋势曲线...质量源于设计的理念才会根深蒂固，质量源于生产的过程才会更加关键...连续制造，实时放行，也许不再遥远...相关计划可参考PDA TR-60，如下所示：

目前行业使用比较多的是SPSS、Minitab、Excel等数据软件，可采取控制图、折线图、直方图等工具及计算方法，收集相关数据，评价过程能力指数（CPK、PPK），使其持续保持工艺验证状态。所有的统计零点可依据注册/补充申请批件所附产品工艺信息表为基准。大致统计分析如下图所示：

撰稿人 | Mr.bao Baobserved

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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