2023年是诺和诺德大丰收的一年,全年股价大涨约60%,这主要得益于司美格鲁肽。2023年司美格鲁肽总营收1458.11亿丹麦克朗(约211.4亿美元),占诺和诺德2023年总营收的63%,其中:
降糖针Ozempic 营收957.18亿丹麦克朗(138.8亿美元),同比增长66%; 口服降糖药Rybelsus 营收187.5亿丹麦克朗(27.2亿美元),同比增长71%; 减肥针Wegovy 销售额313.43亿丹麦克朗(45.4亿美元),同比上涨420%(图1)[1]。
司美格鲁肽的一项PIONEER PLUS研究结果显示:14、25和50mg口服司美格鲁肽分别使糖化血红蛋白(HbA1c)降低1.5%、1.9%和2.2%,使体重下降4.5kg、7kg和9.2kg,高剂量的司美格鲁肽效果更好,如果这个剂型获批,司美格鲁肽可能会占据更多市场份额(图4)[2]。
诺和诺德开发了司美格鲁肽的复方制剂,包括CagriSema和IcoSema,其中IcoSema是每周一次复方制剂。
CagriSema
CagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的的复方合剂,IcoSema是由司美格鲁肽与基础胰岛素依柯胰岛素(insulin icodec)以固定比例组成的联合制剂。
此前,CagriSema的一项临床II期结果显示:CagriSema注射液(司美格鲁肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg组成)减重和降糖效果均优于司美格鲁肽2.4mg组或cagrilintide 2.4mg组(图5)。
图5. CagriSema的临床II期结果
2023年11月14日,诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的III期临床试验,正面直对礼来的减肥药替尔泊肽。
IcoSema
2024年1月8日, 诺和诺德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE 3 3a期试验的顶线结果。COMBINE 3是一项为期52周的开放标签靶向治疗试验,比较了每周一次的 IcoSema与每天一次的甘精胰岛素U100和门冬胰岛素(每天在进餐时间注射2-4 次)在679名每日基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中,联合或不联合口服降糖药物的疗效和安全性。
研究结果显示:从总体基线HbA1c为8.30%开始,每周一次的IcoSema组HbA1c降低了1.47 %,而对照组HbA1c降低了1.40%。此外,从基线体重85.8 kg开始,接受 IcoSema治疗的患者在体重变化方面取得了显著地降低,IcoSema组减轻了3.6 kg,而对照组增加了3.2 kg(图6)[5]。
除了糖尿病和肥胖领域,诺和诺德也在积极布局心血管领域管线,包括司美格鲁肽、CagriSema、Ziltivekimab和Ocedurenone等(图7)。
2023年8月8日,诺和诺德公布了司美格鲁肽的SELECT心血管试验的主要结果:长达5年的随访时间内,接受每周2.4 mg司美格鲁肽在超重或肥胖并确诊心血管疾病(CVD)患者中,使主要不良心血管事件(MACE)风险降低了20%(图8)。
Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的同类首创IL-6抗体,凭借延长半衰期的技术,ziltivekimab被设计成每月皮下注射一次,2020年6月,诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics,将Ziltivekimab收入囊中。
此前,ziltivekimab的一项临床2b期RESCUE试验结果显示,ziltivekimab三个不同剂量7.5mg、15mg和30mg都显示出降低炎症标志物超敏C反应蛋白(hsCRP)水平(图9),该药有潜力成为第一个能够降低伴有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和炎症的CKD患者主要心血管不良事件风险的疗法。
图9. ziltivekimab临床2b期RESCUE试验结果
Ziltivekimab目前正在进行III期ZEUS试验,预计2024年得到结果,同时计划在临床上开展一系列III期试验,包括HERMES、功能研究和ARTEMIS等,验证其在不同心血管疾病人群中的获益情况(图10)[6]。
图10. Ziltivekimab的结构和III期试验
诺和诺德在罕见病板块也有管线布局,主要分布在血液病领域与内分泌失调领域,如TFPI抗体concizumab、LDHA siRNA Nedosiran和靶向FIXa/FX双抗Mim8等(图11)。
图11. 诺和诺德罕见病领域研发管线
Concizumab是由诺和诺德研发的一种皮下注射的抗组织因子途径抑制物(TFPI)抗体,通过结合TFPI促进凝血酶生成和凝块形成,实现所有血友病类型的止血(图12)。
图12. Concizumab作用机制
此前,Concizumab一项III期Explorer 7试验结果显示,在使用抑制剂的血友病A或B患者中,预防性使用Concizumab组的年化出血率(ABR)低于未预防组。
具体结果如下:concizumab预防治疗的中位ABR为0,而按需治疗组为9.8;concizumab预防治疗的估计平均ABR为1.7,而按需治疗组为11.8;对于接受concizumab预防治疗的患者,64%的患者在第2组中有0次出血(图13)。
图13. Explorer 7试验结果
在2023年的国际血栓与止血学会年会(ISTH)上,诺和诺德公布了Concizumab的III期Explorer 8临床试验数据:Concizumab使血友病A患者的自发性和创伤性出血减少了86%,血友病B患者的自发性和创伤性出血减少了79%(图14)[7]。
图13. Explorer 8试验结果
2023年3月,Concizumab在加拿大获批用于治疗青少年和成人(12岁或以上)患有 FIX抑制剂并需要常规预防以预防或减少出血发作频率的血友病B患者。
诺和诺德已于2022年8月向FDA提交了concizumab的生物制品许可申请(BLA),然而2023年4月份,FDA对此BLA发出了完整回复函(CRL),FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息,以确保concizumab按预定方案给药。此外,诺和诺德还需要提交额外的concizumab生产过程材料文件。
想必诺和诺德会将Explorer 8试验结果作为补充材料,继续向FDA提交concizumab的上市申请。
撰稿人 | 药渡
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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为提高生产效率、降低能源消耗,使药材受热均匀,有效成分更好地得到保留,本文对小柴胡颗粒连续逆流动态提取进行研究。以浸膏收率、黄芩苷鉴别、甘草鉴别、小柴胡鉴别、黄芩苷含量等为考察指标,采用 L9(34)正交试验优选小柴胡颗粒连续逆流动态提取工艺。结果显示优选的动态逆流提取连续生产工艺为:粗碎粒径 8mm、浸润时间 30min、加料转速 6rpm、饮用水流量 100L/h、提取转速 7rpm、提取时间 180min、提取温度 100℃,浸膏收率、黄芩苷鉴别、甘草鉴别、小柴胡鉴别、黄芩苷含量等均符合质量标准。因此,优选小柴胡颗粒连续逆流动态提取工艺重现性好,有效成分转移率高,为中药应用连续逆流动态提取提供了参考依据。
作者:石朝阳、姜许帆、张文标、乔晓芳
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