化药口服固体制剂混合均匀度考察中取样器的选择与应用
杜丽颖、李达龙、赵海珊、张淑芹
2024-01-30
混合工艺是化药口服固体制剂生产的关键步骤，对产品的最终质量有至关重要的影响，是保证产品质量均一性和稳定性的关键。粉体的混合均匀度一直以来都是制药行业关注的重点，而在混合均匀度的考察中，如何选择合适的取样器，关系到能否取到有代表性的样品，进而保证分析测试结果的可靠性。从指南要求、取样器的选型、组成、取样原理等方面，阐述了粉体混合均匀度考察时，取样器的配置要点。
在种类众多的药品制剂中，固体制剂作为最经典、应用最为广泛的药物剂型，一直以来占据着药品的主流剂型地位［1］。混合工艺作为固体制剂生产的关键步骤，对最终产品的质量有至关重要的影响，是保证产品质量均一性和稳定性的关键［2-3］。
为了回应行业内关于证明过程中粉末混合充分的法规的关注，2003 年 11 月 FDA 发布了 “Guidance forIndustry: Powder Blends and Finished Dosage Units －Stratified In － Process Dosage Unit Sampling and Assessment”［4］，描述了药物粉末混合均匀性的评估方式。2013 年 8 月 FDA 撤销了 03 版指导原则，2014 年 ISPE (国际制药工程协会) 在 03 版的基础上发布了 “Ｒecommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft StratifiedSampling Guidance”［5］，进一步阐明了粉体混合均匀度考察的取样方法及验收标准。2022 年 02 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的 “化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行) ”，同样对药物粉末混合均匀度评价取样方式进行了阐述。
然而因取样器设计和操作不当造成的取样误差，将使取得的样品对混合结果没有代表性，导致出现假阴性 ( 也就是混合结果是不合格的但取样数据显示是合格的) 或假阳性［6］。为避免因取样误差而导致的粉体混合均匀度的分析误差，本文将基于指南要求，筛选适合的取样器，以供探讨及选用。
化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则 (试行) 要求: 取样点应至少分布在混合物料的上、中、下三层及卸料区域，至少选取 10 个取样点，每个取样点至少取 3 份样品。单份样品取样量一般不大于 3 倍的单位剂量，样品应全量用于混合均匀度检测，避免出现二次取样情况。
基于上述内容，用于混合均匀度考察的取样器应至少具备以下特点: (1) 可以取到混合物料不同位点的样品; (2) 取样量应能满足全量检测的要求，避免出现分样操作。
市面上用于粉末取样的取样器，按照一次取样的位置，可分为分层取样器和单点取样器。这里的分层取样器是指可以同时在物料的上、中、下不同位点进行取样，如图 1 所示; 单点取样器即一次取得物料一个位点的样品。
图1 分层取样器
考虑到混合均匀度考察时，实际取样位点较为分散，基本不在同一条直线上，为满足可以在物料不同位点进行取样的要求，一般选择单点取样器。
单点取样器由外壳、内杆和取样模块组成，可通过更换取样模块的规格达到取样量调节的目的。取样模块初始处于关闭状态，到达具体的取样位置后，再打开取样模块，样品流入，关闭取样模块拿出取样器。
根据一次取样，同一位点可以取得的样品份数，单点取样器又可以分为单样本取样器和多样本取样器。此处的单样本取样器是指单个取样位置，1 份样品的取样; 多样本取样器则适用于单个取样位置，多份平行样的取样。
备注: 取样原理图来自昆山莱曼机械科技有限公司产品宣传图
2) 向上拉动使取样头露出，物料会填充在取样头周围;
3) 向下推取样器外管，使取样头缩回取样器中，取得样品;
4) 将取样器从物料中取出，得到混合容器中一个位点的一份样品。
备注: 取样原理图来自昆山莱曼机械科技有限公司产品宣传图
3) 沿卡槽向上滑动内杆，重复操作，取得第二份样品; 重复操作，取得多份样品;
5) 将取样器从物料中取出，然后取样模块从取样器中取出，得到同一位置的多份样品。
由于粉体混合均匀度考察时每个位点要求至少取3份样品，为减少取样操作本身可能产生的误差，一般选择使用单点 (三样本) 取样器。
在粉体物料混合均匀度的分析过程中，取样量是影响分析结果的重要因素
［7-8］
。化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行) 建议，用于混合均匀度检测的取样量一般为1～3倍药物单位剂量。且已有研究证明，将样品取样至自封袋内再进行分样的方式带来的误差会使得本身混合均匀的样品出现不均匀的假象，而取样至容量瓶全量转移的取样方式能够准确地评价药物粉末的混合均匀性［9］。因此选择取样器时，需根据取样量的大小，确定取样模块的规格，以满足产品全量检测的要求，避免出现取样量不足或分样操作。取样模块选择如下:
2) 根据取样量 m 以及混合物料的松密度 (ρ 松)计算样品的理论体积 (V 样 = m /ρ松) ;
3) 根据计算所得的理论体积选择合适的取样模块，选择原则为 V≥V 样，即选择的取样模块应不小于理论体积。
我公司某口服片剂产品A，单剂量片重为1. 2659g，使用混合容器进行物料的混合操作，混合容器体积为 800L。混合结束后用单点 (三样本) 取样器在混合容器内多个不同部位取样，将取出的样品放入取样容器中。取样位点如图 4 所示。
图4 混合均匀度取样位点示意图
已知产品 A 混合均匀度考察时，单份样品所需取样量为 1. 2659 ～ 3. 7977 g，物料的松密度 (ρ 松) 为0. 55 g /mL，计算出样品所需的理论体积 (V 样 = m /ρ松) 为 2. 30 ～ 6. 90 mL，实际选择 4. 0 mL 规格的取样模块进行取样，取样量结果见表1。
表1 单点(三样本) 取样器取样量结果
从表1可以看出，使用单点 (三样本) 取样器在混合容器物料不同位点进行取样，每份样品的取样量均可以满足检测量。
对所取样品进行含量测定，并计算平均值和ＲSD值，结果见表2。
表2 含量测定结果
由表2可得，各取样点含量测定ＲSD 值为0. 73% ，符合 “化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则 (试行) ”中混合均匀度的标准。
粉体混合均匀度一直以来都是制药行业讨论的难点和热点，在粉体混合均匀度的考察过程中，取样误差的产生往往是多方面的，在实践中发现装样容器的材质、类型等，都有可能产生取样误差。使用取样袋作为装样容器时，样品在取样袋中分布体积较大，可能导致样品出现分层、吸附，样品均一性被破坏，影响检测结果。对于引湿性的物料，取样结束后，应尽快进行样品的密封，防止物料引湿性带来的影响。
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［4］FDA． Guidance for Industry: Powder Blends and Finished Dosage Units － Stratified In － Process Dosage Unit Sampling and Assessment［S］． 2003．
［5］GAＲCIA T，BEＲGUM J，PＲESCOTT J， et al． Ｒecommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance［J］．Journal of Pharmaceutical Innovation， 2015， 10( 1) : 76 － 83．
［6］吴芳芳． 固体制剂和混合物的含量均匀度研究［J］． 医药工程设计， 2005(04) : 17－21．
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［8］康虎，国德旺，马丽娥． 粉体物料混合均匀度评价研究进展［J］． 广州化工， 2015， 43(08) : 30 － 32．
［9］郑华樟，张均平，罗丽娟，等． 小规格药物粉末混合均匀性评价取样方式研究［J］． 赣南医学院学报，2019，039(001) : 7－10．
撰稿人 | 杜丽颖、李达龙、赵海珊、张淑芹 扬子江药业集团有限公司
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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