近日（1月17日），美国专利商标局（USPTO）宣布Seagen/辉瑞关于US10808039专利的所有主张无效。

这一专利涵盖了争论焦点Linker连接到auristatin衍生物上的使用途径。

这场延伸至今的专利战起源于2008年的一场合作，当时还叫做西雅图基因的Seagen达成了一项预付款400万美元的全球合作协议，第一三共将采用Seagen的ADC技术平台去开发DR5这个冷门靶点的ADC药物。

当时股价10美元出头的Seagen还是一家没有产品上市，却有诸多授权的明星Biotech。而第一三共虽然刚刚乘上了日本药企出海潮的后浪，却因为错误收购了印度仿制药企兰伯西（因造假而被FDA禁止进入美国市场），而面临巨额亏损。

寻求转型的第一三共遇上了不断对外授权的Seagen本应该是件好事。但是合作协议方面，其实Seagen更占据主动权，这也可能是本来预付款的价码就不太高的缘故。例如，药物开发仅限于DR5靶点，第一三共在开发过程中如果对Seagen技术有任何改进应当知会Seagen，并且所有权应当归Seagen所有。

这种不太“实诚”的合作为双方的翻脸埋下了伏笔。

这项合作自然也是无疾而终，最后到了2015年第一三共也没有研究出DR5-ADC，DR5靶点的ADC至今鲜有人问津。

但很显然，在合作中，第一三共学到了很多东西。

从技术角度上来讲，Seagen技术的ADC平台主要由从BMS那里授权获得的Linker（二肽连接子）和Seagen自研的MMAE/MMAF（也就是专利中提到的auristatin衍生物相关）组成。

而另外一方面，第一三共虽然当时作为传统药企正向着生物制药企业转型，但本身自带的开发能力仍然不容小觑。

本来第一三共作为“第一”（第一制药株式会社）和“三共”（三共株式会社）的合并产物就继承了“第一”留下来的原研药和后续开发。

而第一制药比较有名的原研药就有喜树碱类衍生物的伊立替康。虽然伊立替康的下一代产品Exatecan的临床开发完全失败，但是如果将之用于ADC的Payload却是另外一副表现。

吸取了Seagen的二肽Linker经验，第一三共开发了在此基础上的四肽Linker（GGPG），虽然说第一三共将Exatecan连接到羧甲基葡聚糖用作前药（DE-310）的打算失败了，但是同样的四肽Linker链接在HER2单抗上的HER2-ADC DS-8201a却相当成功。

特别是从机理上来看，DS8201的成功不无道理。

Exatecan作为Payload被DS8201释放出来时，同时Payload还有一部分保留在了Exatecan上，而Exatecan和这部分Linker组成的化合物就是著名的Dxd。Dxd的Linker末端因为脱氨后形成了一个羟基，不带电荷，因此比较容易穿透细胞膜，却不容易被细胞膜排出，因此剂量限制性毒性也就更低。

后续临床一路凯歌的DS8201自然得到了阿斯利康伸出的“橄榄枝”，首付款13.5亿美元，总交易额69亿美元大项目合作更是当年度一鸣惊人的大deal。

直到此时，Seagen才惊觉曾经的合作方已经成为了“心头大患”，打算从以前的合作以及专利问题上做点文章。

2019年Seagen重视这一问题后立刻开始做两手准备。

首先他们发现，第一三共确实在2012年在日本申请了ADC技术相关专利，这其实在某种程度上是违约的，但Seagen没发现，2019年发现了想诉讼也发现过了追溯时效期。因此如果把年限拉进到结束合作的2015年就仍然在时效期内。

第一手准备是直接找到第一三共试图直接索要改进的ADC技术平台，他们声称DS8201的技术来源于2008年-2015年间双方的合作。

但很显然，第一三共不会将煮熟的鸭子拱手送人，因此Seagen很快就被第一三共在特拉华州告上了法院。

另外一手，Seagen在既往专利上进行专利接续，这种接续案制度可以加入先前专利申报时没有披露的东西。

而等到接续的这项专利US10808039在2020年通过后，Seagen立刻在得克萨斯州东区法院向第一三共提起诉讼。

US10808039这项专利中包含了马来酰亚胺的二肽Linker，DS8201当中也是马来酰亚胺，不过是四肽Linker。但US10808039不仅仅囊括了二肽的Linker，还特意囊括了更多的肽（0-12）。因此DS8201也在这项专利攻击范围之内。

而实际上，这样的做法颇有一种滥用专利的感觉，毕竟Seagen的作为专利源头的维布妥昔单抗CD30-ADC也并没有采用四肽Linker。

而第一三共方面作为回应也立刻向USPTO提交了授权后审查，质疑Seagen的039专利的主张。

接下来就是关于专利旷日持久的来回拉锯战。

一方面这种拉锯战甚至包含了“地头蛇”之争，诉讼在特拉华州和得克萨斯州的不同法院展开对各方有利有弊：

阿斯利康及其子公司在特拉华州有产业，而Seagen本身虽然坐落于西雅图（华盛顿州），但是DS8201不少临床和销售在得克萨斯州（临近墨西哥）展开，证据上有利于Seagen。

而这场地方法院的争论也以在得克萨斯州展开告终。

后续也可以看到在得克萨斯州的判罚基本上都是对Seagen方面有利的。

2022年4月的得克萨斯州东区法院的陪审团判决Seagen胜诉，第一三共需支付4182万美元，后续2023年10月同样来自得克萨斯州东区法院的修正后的终审判决要求，第一三共赔付2022年4月1日，至2024年11月4日（专利截止日）之间DS8201的8%专利使用费。

而民事方面败诉，第一三共显然不甘心，毕竟Seagen的做法颇有点专利流氓的作风。专利部门不能基于陪审团的看法就下判决。因此2022年的败诉后，这一问题又给提交给了USPTO专门管理专利诉讼的下辖机构PTAB（Patent Trial and Appeal Board）。

虽然地方法院对于Seagen有利，但是显然USPTO这方面有利于第一三共。因此，此次第一三共方面的胜利也体现在USPTO方面的胜诉。

也就是说，目前第一三共和Seagen的情况是：民事诉讼方面Seagen暂时胜出，而专利方面第一三共取得胜利。

第一三共最终仍然需要再次打赢民事诉讼才能避免向Seagen赔偿。

第一三共目前仍在对这一决定提出上诉，不过既然专利这方面获胜了，其实第一三共的赢面相当大。

总的来说，DS8201作为阿斯利康/第一三共的重磅炸弹，目前销售额增长极快，去年半年就达到了12亿美元（因为第一三共和阿斯利康分销问题，第一三共的财报发布有一定的延时性），而出色的疗效和迅速增长的销售额必然引来Seagen等想要在该领域分一杯羹的。

第一三共和Seagen的专利战仍未结束。

下一个陷入专利战的不会是GLP-1类药物吧？

撰稿人 |  生物制药小编

责任编辑 | 胡静

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