近日(1月17日),美国专利商标局(USPTO)宣布Seagen/辉瑞关于US10808039专利的所有主张无效。
这一专利涵盖了争论焦点Linker连接到auristatin衍生物上的使用途径。
专利战起源
这场延伸至今的专利战起源于2008年的一场合作,当时还叫做西雅图基因的Seagen达成了一项预付款400万美元的全球合作协议,第一三共将采用Seagen的ADC技术平台去开发DR5这个冷门靶点的ADC药物。
当时股价10美元出头的Seagen还是一家没有产品上市,却有诸多授权的明星Biotech。而第一三共虽然刚刚乘上了日本药企出海潮的后浪,却因为错误收购了印度仿制药企兰伯西(因造假而被FDA禁止进入美国市场),而面临巨额亏损。
寻求转型的第一三共遇上了不断对外授权的Seagen本应该是件好事。但是合作协议方面,其实Seagen更占据主动权,这也可能是本来预付款的价码就不太高的缘故。例如,药物开发仅限于DR5靶点,第一三共在开发过程中如果对Seagen技术有任何改进应当知会Seagen,并且所有权应当归Seagen所有。
这种不太“实诚”的合作为双方的翻脸埋下了伏笔。
这项合作自然也是无疾而终,最后到了2015年第一三共也没有研究出DR5-ADC,DR5靶点的ADC至今鲜有人问津。
但很显然,在合作中,第一三共学到了很多东西。
DS8201的诞生
从技术角度上来讲,Seagen技术的ADC平台主要由从BMS那里授权获得的Linker(二肽连接子)和Seagen自研的MMAE/MMAF(也就是专利中提到的auristatin衍生物相关)组成。
而另外一方面,第一三共虽然当时作为传统药企正向着生物制药企业转型,但本身自带的开发能力仍然不容小觑。
本来第一三共作为“第一”(第一制药株式会社)和“三共”(三共株式会社)的合并产物就继承了“第一”留下来的原研药和后续开发。
而第一制药比较有名的原研药就有喜树碱类衍生物的伊立替康。虽然伊立替康的下一代产品Exatecan的临床开发完全失败,但是如果将之用于ADC的Payload却是另外一副表现。
吸取了Seagen的二肽Linker经验,第一三共开发了在此基础上的四肽Linker(GGPG),虽然说第一三共将Exatecan连接到羧甲基葡聚糖用作前药(DE-310)的打算失败了,但是同样的四肽Linker链接在HER2单抗上的HER2-ADC DS-8201a却相当成功。
特别是从机理上来看,DS8201的成功不无道理。
Exatecan作为Payload被DS8201释放出来时,同时Payload还有一部分保留在了Exatecan上,而Exatecan和这部分Linker组成的化合物就是著名的Dxd。Dxd的Linker末端因为脱氨后形成了一个羟基,不带电荷,因此比较容易穿透细胞膜,却不容易被细胞膜排出,因此剂量限制性毒性也就更低。
后续临床一路凯歌的DS8201自然得到了阿斯利康伸出的“橄榄枝”,首付款13.5亿美元,总交易额69亿美元大项目合作更是当年度一鸣惊人的大deal。
直到此时,Seagen才惊觉曾经的合作方已经成为了“心头大患”,打算从以前的合作以及专利问题上做点文章。
对薄公堂
2019年Seagen重视这一问题后立刻开始做两手准备。
首先他们发现,第一三共确实在2012年在日本申请了ADC技术相关专利,这其实在某种程度上是违约的,但Seagen没发现,2019年发现了想诉讼也发现过了追溯时效期。因此如果把年限拉进到结束合作的2015年就仍然在时效期内。
第一手准备是直接找到第一三共试图直接索要改进的ADC技术平台,他们声称DS8201的技术来源于2008年-2015年间双方的合作。
但很显然,第一三共不会将煮熟的鸭子拱手送人,因此Seagen很快就被第一三共在特拉华州告上了法院。
另外一手,Seagen在既往专利上进行专利接续,这种接续案制度可以加入先前专利申报时没有披露的东西。
而等到接续的这项专利US10808039在2020年通过后,Seagen立刻在得克萨斯州东区法院向第一三共提起诉讼。
US10808039这项专利中包含了马来酰亚胺的二肽Linker,DS8201当中也是马来酰亚胺,不过是四肽Linker。但US10808039不仅仅囊括了二肽的Linker,还特意囊括了更多的肽(0-12)。因此DS8201也在这项专利攻击范围之内。
而实际上,这样的做法颇有一种滥用专利的感觉,毕竟Seagen的作为专利源头的维布妥昔单抗CD30-ADC也并没有采用四肽Linker。
而第一三共方面作为回应也立刻向USPTO提交了授权后审查,质疑Seagen的039专利的主张。
接下来就是关于专利旷日持久的来回拉锯战。
一方面这种拉锯战甚至包含了“地头蛇”之争,诉讼在特拉华州和得克萨斯州的不同法院展开对各方有利有弊:
阿斯利康及其子公司在特拉华州有产业,而Seagen本身虽然坐落于西雅图(华盛顿州),但是DS8201不少临床和销售在得克萨斯州(临近墨西哥)展开,证据上有利于Seagen。
而这场地方法院的争论也以在得克萨斯州展开告终。
后续也可以看到在得克萨斯州的判罚基本上都是对Seagen方面有利的。
2022年4月的得克萨斯州东区法院的陪审团判决Seagen胜诉,第一三共需支付4182万美元,后续2023年10月同样来自得克萨斯州东区法院的修正后的终审判决要求,第一三共赔付2022年4月1日,至2024年11月4日(专利截止日)之间DS8201的8%专利使用费。
而民事方面败诉,第一三共显然不甘心,毕竟Seagen的做法颇有点专利流氓的作风。专利部门不能基于陪审团的看法就下判决。因此2022年的败诉后,这一问题又给提交给了USPTO专门管理专利诉讼的下辖机构PTAB(Patent Trial and Appeal Board)。
虽然地方法院对于Seagen有利,但是显然USPTO这方面有利于第一三共。因此,此次第一三共方面的胜利也体现在USPTO方面的胜诉。
也就是说,目前第一三共和Seagen的情况是:民事诉讼方面Seagen暂时胜出,而专利方面第一三共取得胜利。
第一三共最终仍然需要再次打赢民事诉讼才能避免向Seagen赔偿。
第一三共目前仍在对这一决定提出上诉,不过既然专利这方面获胜了,其实第一三共的赢面相当大。
总的来说,DS8201作为阿斯利康/第一三共的重磅炸弹,目前销售额增长极快,去年半年就达到了12亿美元(因为第一三共和阿斯利康分销问题,第一三共的财报发布有一定的延时性),而出色的疗效和迅速增长的销售额必然引来Seagen等想要在该领域分一杯羹的。
第一三共和Seagen的专利战仍未结束。
下一个陷入专利战的不会是GLP-1类药物吧?
撰稿人 | 生物制药小编
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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