2023年基因治疗领域重大系列进展

Adolf 2024-01-03

在全球范围内，2023年共有7款CGT产品迎来首次监管获批，创下新高。

值得一提的是，继FDA在2017年批准其首款基因疗法以来，该领域的获批数急速攀升，近三年更是迈入加速期，每年都有至少5款全新的细胞和基因疗法问世，较2017-2020年有大幅提升。

当下的细胞和基因疗法针对的主要还是癌症与罕见疾病。 尽管在疾病方面和几年前的区别不大，但今年获批的细胞和基因疗法，依旧有着不少创新。

本文通过ex-vivo和in-vivo两个方面来详细介绍2023年基因治疗领域取得的最新进展。

ex-vivo CAR-T细胞疗法

首款具有中国全自主知识产权CD19 CAR-T细胞治疗产品问世

2023年11月08日，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准免疫细胞CAR-T治疗产品源瑞达®（纳基奥仑赛注射液CNCT19细胞注射液）的新药上市申请（NDA），用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。纳基奥仑赛注射液由合源生物科技（天津）有限公司自主研发的靶向CD19 CAR-T细胞治疗产品，历时4年临床研究，具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，在成人r/r B-ALL注册临床研究中生产成功率达到100%。

（图片1：来自国家药品监督管理局网站新闻）

ex-vivo CAR-T细胞疗法

全球首个全人源靶向BCMA CAR-T产品上市

2023年6月30日，驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液（曾用名：伊基仑赛注射液）已获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。根据临床研究（NCT05066646）结果分析，103例可评估患者中，总体缓解率（ORR）为96.1%，严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%；91例既往无CAR-T治疗史的受试者中，ORR达98.9%，sCR/CR率达到 82.4%，12个月无进展生存（PFS）率为85.5%。总人群中微小残留病灶（MRD）阴性率94.2%，达到CR及以上患者MRD阴性率100%。中位达到MRD阴性时间15天, 80.8%的患者在回输后12个月依然保持MRD阴性。此外，伊基奥仑赛注射液可以在体内较长期的存续，中位存续时间长达307.5天。

2023年12月21日FasTCAR-T GC012F治疗难治性系统性红斑狼疮的1/2期新药临床试验（IND）申请获中国NMPA正式批准;同年11月27日，亘喜生物宣布FasTCAR-T GC012F治疗难治性系统性红斑狼疮的1/2期新药临床试验（IND）申请获美国FDA正式批准。

GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR次日生产平台开发的B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19双靶点自体CAR-T候选产品。除了即将在中美启动的两项rSLE IND临床试验外，公司已在美国开展GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的1b/2期IND临床试验；此外，还有4项IIT临床试验正在评估该疗法针对rSLE、RRMM、新确诊的多发性骨髓瘤（NDMM）以及B-NHL的临床效果。本月，GC012F治疗NDMM IIT临床试验的最新研究成果已在第65届美国血液学会年会上以口头报告形式公布，该临床数据显示总体应答率（ORR）为100%，微小残留病灶阴性的严格完全缓解率（MRD- sCR）为95.5%。

（图片2：来自亘喜生物官网https://www.gracellbio.com/pipeline/）

根据ClinicalTris官网数据，2023年进入临床研究的Car-T疗法共计215项，其中102项临床研究分布在国内（如图3）。

（图片3：丁香园insight数据库）

ex-vivo CAR-NK细胞疗法

全球首个CAR-NK治疗红斑狼疮临床试验数据在中国诞生

针对复发难治的系统性红斑狼疮，利用独特的HTAS-RV^TM递送系统和优异的NK细胞扩增和冻存制剂技术，南京恩瑞恺诺公司开发了国际领先的新一代“通用化”、“现货型”CAR-NK细胞治疗药物KN5501。该药物通过靶向CD19来治疗复发/难治的系统性红斑狼疮，已完成4例重度系统性红斑狼疮患者的CAR-NK回输治疗。根据国际通行的SLEDAI-2K（轻度、中度、重度）三级病症评分标准，4名重度患者经该细胞治疗后，均实现了深度缓解，由“重度”转为“轻度”，并表现出相应的持久性。其中，2例重度患者经15天治疗即达到深度缓解，SLEDAI-2K疾病评分由14分和17分（重度病症）分别降至1分和3分（轻度病症），展现出非常积极的CAR-NK细胞治疗效果。

2023年除了KN5501外，还开展了22项CAR-NK相关的临床研究（表1），其中包括三款抗体联合给药。

表1，2023年开展的关于CAR-NK临床研究（数据来自丁香园insight数据库）

ex-vivo 干细胞疗法

2023年，FDA批准两款干细胞基因疗法上市

2023年12月8日，FDA批准两款基因疗法上市，分别是Vertex和CRISPR联合推出的CRISPR/Cas9基因编辑疗法exa-cel（商品名：Casgevy）、蓝鸟生物的基因疗法lovo-cel（商品名：Lyfgenia），两款产品均用于治疗伴有复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。

Casgevy是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞可以产生高水平的胎儿血红蛋白。减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。

Lovo-cel是一款基于慢病毒的用于治疗镰状细胞贫血病的自体干细胞疗法，通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至取自患者体内的造血干细胞中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其自主生成β-珠蛋白，从而消除或大幅降低继续输血需求。

本年度全球范围内共开展了12项干细胞相关的临床研究（表2）。

表2，2023年开展干细胞疗法临床研究（数据来自丁香园insight数据库）

in-vivo基因增补疗法

基因增补疗法可以理解为通过载体将目的基因导入体内组织，表达功能完整的蛋白，从而补充替换功能异常的蛋白，达到基因治疗的目的。

Sarepta Therapeutics公司旗下的Elevidys是一款重组基因疗法的产品，该产品将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的基因包装在腺相关病毒载体（AAV）中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。

2023年6月22日，Elevidys已经获得FDA的批准上市，用于治疗确认携带DMD基因突变，4-5岁的可行走DMD患者。

2023年期间，全球范围内开展了88项关于基因增补疗法的临床研究，仅在中国就有22项（如表3）

表3，2023年中国开展关于基因增补疗法的临床研究（数据来自丁香园insight数据库）

in-vivo CRISPR相关疗法

NTLA-2001于2023年底启动全球3期临床研究

IntelliaTherapeutics宣布NTLA-2001于2023年底启动全球3期临床研究，拟用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病。NTLA-2001是首个获准进入后期临床开发阶段的在研体内CRISPR基因编辑疗法。同年10月，欧洲药品监督管理局（EMA）授予NTLA2002用于治疗HAE优先药物审批资格。

尧唐生物YOLT-201注射液

2023年12月5日，尧唐生物YOLT-201注射液的临床试验申请获得NMPA受理。YOLT-201为一款体内基因编辑疗法，采用mRNA-LNP递送系统，瞬时表达基因编辑工具，从而减少脱靶风险。其递送机制和靶点均与NTLA-2001一致，不同点在于尧唐生物开发了新一代剪辑编辑工具YOLBE。

本导基因的BD111

2023年2月4日，国家药品监督管理局药品审评中心同意受理本导基因提交的BD111眼用注射液临床试验申请。BD111是用于治疗单纯疱疹病毒型角膜炎(HSK)的基因编辑眼用注射液。该药物利用本导基因原创性递送技术VLP转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒(HSV-1)的基因组，达到清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。

in-vivo RNA编辑疗法

WVE-006：首款进入临床试验的RNA编辑疗法

近日，Wave Life Sciences公司宣布，在研RNA编辑候选疗法WVE-006在Ⅰ期临床试验RestorAATion中开始给健康志愿者给药。这一疗法旨在用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症。新闻稿指出，这是首款进入临床试验的RNA编辑疗法。WVE-006是一款潜在“first-in-class”，GalNAc偶联的RNA编辑寡核苷酸，致力于恢复功能性、野生型α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白的产生和循环，并降低突变Z-AAT蛋白的水平，以治疗与α-1抗蛋白酶缺乏症（AATD）相关的肺部或肝脏疾病。

in-vivo小核酸疗法

根据针对的小核酸类型，可以分为反义核酸（ASO）药物、小干扰核酸（siRNA）药物等。

2023年9月11日，CDE 官网显示，诺华（Inclisiran注射液）获批临床，用于原发性高胆固醇血症。该药是首个靶向 PCSK9 的 siRNA 药物。Inclisiran 是一种长效 RNAi 降脂药，将靶向 PCSK9 的双链 siRNA 与靶向肝细胞去唾液酸糖蛋白受体的 GalNAc 进行偶联，不仅使 siRNA 分子的稳定性得到了提高，同时可实现对肝脏的特异性递送。

2023年11月30日，石药集团发布公告称，集团自主研发的化学1类新药SYH2053注射液（双链小干扰RNA(siRNA)药物）已获得中华人民共和国国家药品监督管理局批准，可以在中国开展临床试验，SYH2053作用机制和靶点与Inclisiran类似。

2023年12月21日，阿斯利康宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Eplontersen（商品名：Wainua）上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。

‍关于CGT的定义

● 美国对体细胞治疗与基因治疗的定义

根据美国食品药品监督管理局（U.S. Food & Drug Administration，FDA）发布的《行业指南：人体细胞治疗和基因治疗指南》，体细胞治疗是为治疗、诊断或预防目的，给人类使用自体、异体或异种活体非生殖细胞（输血用血液制品除外）。

基因治疗为基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，或将基因治疗产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。当在体外对细胞进行基因操作，再给患者使用时，也是体细胞治疗的一种形式。‍

● 中国对细胞治疗产品与基因治疗产品的定义

根据国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2022年10月发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，细胞治疗产品是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过‍或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

根据国家药典委员会于2019年6月公示的《人用基因治疗制品总论》，基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。根据国家药监局药审中心于2022年5月发布的《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，体内基因治疗产品是指进入人体后，在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰、表达外源基因、操纵细胞基因表达或调控细胞生物学特性等方式以达到治疗疾病目的的药品。

根据以上规定，当离体后的人源活细胞经基因修饰后导入体内时，细胞治疗也可归为基因治疗。

参考资料：

1.Wave Life Sciences Announces Submission of First Clinical Trial Application for WVE-006, the First-ever RNA Editing Clinical Candidate, and Plans for Upcoming Virtual “R&D Day”. Retrieved September 5, 2023 from.

2.https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-submission-first-clinical-trial。

3.RNA Therapeutics - Research and Clinical Advancements. Front Mol Biosci. 2021; 8: 710738.

4.https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/wainuatm-eplontersen-granted-regulatory-approval-us-treatment.

5.https://endpts.com/fda-approves-astrazeneca-ionis-attr-drug-as-showdown-with-alnylam-heats-up/

撰稿人 | Adolf BiG生物创新社

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发