基于工艺与装备视角分析中药制剂质量的关键影响因素

2024-01-03

中药制剂的质量直接关乎患者的安全，在其诸多的影响因素中以制剂的工艺环节及相应关键设备较为突出，是中药制剂质量的关键影响因素。为了更好地提高中药制剂质量，该文围绕中药制剂制造过程中各工艺环节及相应关键设备存在的问题进行总结分析，并建立以安全性和有效性为前提，结合药物自身性质、制备工艺、制剂特征的药品关键质量属性评价体系，为以质量提升为目标的工艺与设备改进提供依据。

中药制剂的质量是影响中药疗效和安全的关键因素之一，一旦中药制剂出现质量问题，不仅会延误患者的治疗时机，甚至危及患者的生命安全。随着市场竞争的加剧，提高中药制剂质量已成为企业赢得市场竞争的核心要素。同时，中药制剂的质量问题也受到国家的高度重视。在国家出台的相关文件中，对中药制剂产品提出了高要求，生产出的药品需达到三效（高效、速效、长效）、三小（剂量小、毒性小、副作用小）、三便（便储存、便携带、便服用）^[1]。但影响中药制剂的质量因素非常之多，在生产制造过程中以各制剂工艺环节及相应关键设备最为重要，直接影响药品的质量。鉴于此，本文将对中药制剂制造过程中的各工艺环节及相应关键设备现存问题进行总结分析，并建立以安全性和有效性为前提，结合药物自身性质、制备工艺、制剂特征的药品关键质量属性评价体系，为以质量提升为目标的工艺与设备改进提供依据。

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制药关键环节现存问题分析

目前，我国中药制剂产品种类多样，在各类疾病和临床应用中发挥着重要作用。然而，中药制剂质量均一性问题一直备受关注，在同批次中药制剂产品中，所呈现的质量波动过大，其安全性和有效性易受到患者质疑。究其原因是质量控制不严，缺乏严格的质量控制标准体系。为了有效解决影响中药制剂质量的现存问题，需从中药制剂的工艺环节进行梳理，找到各工艺存在的问题，以问题为导向提升中药制剂工艺的属性。中药制剂的工艺一般包括提取、浓缩、干燥、制剂成型等环节。在这些关键工艺环节中，每一个都是环环相扣、密不可分，任一环节出现问题将会影响下一环节的结果，致使最终的中药制剂质量不符合要求。如何提高中药制剂质量，关键在于把控各工艺环节，解决各工艺环节现存问题。现对影响成药质量的各中药制药工艺环节进行分析，阐述各工艺环节现存问题，见图1。

图1 各制药工艺现存问题

1.1 提取方式的选择缺乏合理性

提取是中药制剂制造过程的首要环节，适宜的提取方式可有效提高药品的质量。提取技术的发展是中药制造工业技术转型升级的重点，关系着中药现代化的进程。近几十年来，超声法、微波提取、超临界流体萃取、半仿生提取、酶法提取、动态逆流提取、减压沸腾提取等多种新技术得到了快速发展，许多制药企业及高校为了追求提取方式的“新颖”，而忽略了选择的合理性。虽然相比传统的提取方法药效成分损失多、提取效率低、选择性差等缺点^[2]，新技术的提取效率更高、药效成分损失更少。但是对于提取方法的选择却并不能一味侧重新技术，应更注重合理性。在笔者看来，传统提取方法和新技术都有各自的优缺点，而中药的提取不应只局限于对新技术的盲目追求，应从药效成分的溶解、转化、损失等角度来综合考虑，再根据中药原料的不同用途、性质并结合实际情况筛选出最适合的提取方法。当提取热稳定性差的中药时，应重点关注药效成分的转化和损失，避免高温对其的影响，并以此为标准选择提取方法。当药效成分为强极性或相对分子质量大（皂苷类、蛋白质）的物质时，应保证它们的溶出和提取率。当传统提取方法对某味中药的提取效率与新技术相接近时，对于企业而言，应选择更贴合企业生产要求的提取方法。新技术固然是未来的发展方向，但传统方法也不应摒弃，应在符合传统人用经验和中医药理论的前提下，对传统方法进行优化创新，并科学合理地选择。

1.2 浓缩、干燥工艺易导致药效成分降解失活及影响后续工艺

浓缩、干燥工艺是中药制剂过程中必不可少的环节，选择一种正确合理的浓缩、干燥工艺有助于中药产品质量和疗效的稳定，为了得到高质量中药产品，应具有针对性地选择干燥方式。而中药是一个含有多种成分的复杂整体，随着浓缩、干燥的进行，中药提取物会受温度的影响发生一些变化，不合理的加热时间和工艺方式会使发挥药效的主要成分分解或逸散，导致药用价值流失，最终影响药品的疗效^[3]。

1.3 成型工艺的质量评价体系有待完善，影响成型工艺的机制有待深入研究

目前有关中药制剂的标准只对剂型的质量做了相应的要求，如片剂的外观、质量差异、硬度、崩解度；胶囊剂的水分、崩解时限；丸剂的外观、粒径、水分、溶散时限等。此标准与化学药的质量控制模式类似，形式较为单一，而符合中药制剂特点的精细化控制方法相对缺失。因此，有必要建立系统、规范的中药制剂成型质量评价体系，与中药制剂成型相关的其他指标也应重视，如物料的可压缩性和成型性^[4]。中药制剂的成型是一个复杂的过程，受到物料物理性质以及外部条件的影响，但目前对中药制剂的成型影响机制研究较少，未能阐明各因素是通过影响哪些阶段来影响中药制剂的成型。

因此，在未来应加强对中药制剂成型工艺影响机制的研究，如在片剂和丸剂的成型工艺中，对它们的微观内部结构、表面化学成分的分布、化学成分的状态等进行深入研究，再利用现代科学技术进行模拟仿真，有利于提前预知剂型生产中可能出现的问题。

1.4 各工艺环节的设计方法缺乏系统性，工艺过程理解不足

高品质的中药产品需要科学合理的系统性工艺设计，同时，在制药各工艺环节中也需要对质控点进行精准把控，从而确保药品质量。由于过去科学技术水平的落后，中药制药各工艺的设计方法缺乏系统性，无法精准把握工艺参数与质量属性之间的相互关系，大多数是依靠自身经验和对工艺参数的片面理解来进行设计，最终导致对各工艺的质控点理解和把握不足，工艺操作范围稳健性不足。但随着科学技术的发展，过程分析技术被广泛应用于中药生产中，它能全面地测量出中药生产过程中理化性质变化，对各工艺过程进行在线监测。除此之外，相关研究表明，利用试验设计方法合理地组合和安排试验因素水平，建立多元拟合模型，能全面解析工艺参数间的相互作用，辨析对质量属性的线性和非线性效应，加深工艺过程理解^[5]。

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制药关键设备现存问题与对策

随着科学技术的发展，中国的制药装备也得到了一定程度的提高，尤其在国家政策的大力支持下，使得我国的制药装备水平得到了快速发展。从市场规模上看，中国制药装备制造业已位居世界前列，相关企业数量也发展迅速，至今为止，已有多家企业成功上市，在各方面均取得巨大成就。中药制药装备也发生了巨大变化，中药提取设备从最开始使用铜锅加热提取到多功能提取罐提取再到如今智能化与自动化提取。浓缩设备的使用也从单效的浓缩改进成现如今的MVR 浓缩设备等，并在各工艺环节的相关设备中引入自动化控制技术，大大提高了生产效率，减少了生产过程中能耗和污染问题^[6]。但目前我国在中药制药设备方面仍然存在一些问题，见图2。

图2 制药设备现存问题及相应建议

2.1 制药关键设备现存问题

2.1.1 中药制药设备缺乏统一标准

不同制药企业生产的同一种药物存在着疗效差异，究其原因是在中药制药行业内无统一的设备标准，导致不同厂家生产出来的中药产品质量均不相同^[7]。

2.1.2 中药制药设备能耗高、智能化水平低、效率低

在提取、浓缩、干燥工艺环节中通常采用的设备不仅能耗高、效率低，还往往会伴随着巨大的污染，这与当今绿色、环保的时代主题严重不符。如用于浓缩的单效或多效浓缩设备，用于干燥的减压干燥箱，用于药品灭菌的蒸汽灭菌柜，这些装备存在的共同缺点是能耗高、效率低、污染大^[8]。

2.1.3 中药制药设备基础研究薄弱

中药制药装备研发设计过程中，往往依据经验数据，缺乏科学的计算模型和生产工艺参数等基础研究支撑，最终导致制药装备产品性能与制药企业的需求不相契合，造成能源浪费和成本增加^[9]。

2.2 解决制药关键设备现存问题的相应对策

2.2.1 针对中药制药设备缺乏统一标准问题

制药设备行业应对制药设备的质量设计制定相关标准，每一批制药设备在发售于市场前需按设计标准经过严格的质量抽查检验，不符合要求的制药设备应返厂重制，对各个工艺对应的制药设备的设计制造严格按相应标准执行，加快推进中药制药装备标准化水平。

2.2.2 针对中药制药设备能耗高、智能化水平低、效率低等问题

近几年国家也出台了相关文件，其中明确表示当前的重点是把设备制造产业的短板补齐，如何将智能化技术广泛应用于了设备制造行业中，实施智能制造试点示范。为了解决这些问题，可通过数字化控制和智能化技术对中药制药装备进行优化设计，实现生产过程的提质增效与节能减排。并同时将当前企业所使用的制药设备进行整合优化，进行整体的过程监控，实现中药生产过程质量控制由事后到事前、由单元到系统、由离线到在线、由参数到品质、由单点智能向系统智能的转变，搭建光机电一体化的中药生产过程控制中试平台和中药产品与工艺智能设计平台^[10]。

2.2.3 针对中药制药设备基础研究薄弱问题

需深入开展中药制剂生产过程中各工艺参数与化学成分、疗效和毒性之间关系的基础研究。充分利用现代计算机建模技术，将中药制剂生产的各关键工艺环节中的工艺参数进行建模处理，构建相关数据库。在制剂成型方面，可以结合制剂质量参数和特点，在已有的化学药制药设备基础上，研发适合中药特点的各种剂型的中药制药设备^[11]。

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药品关键质量属性的确认

药品关键质量属性（critical quality attributes, CQAs）的概念首次于《人用药物注册技术要求国际协调委员会药物研发指导原则》（ICHQ8）^[12]中被提出，它的最终目的是用来确保产品质量，给药品生产过程的质量控制和质量标准的建立提供依据。为了保证药品质量，需先确认药品关键质量属性。

3.1 以有效性和安全性为前提的药品关键质量属性

在中药新药研发中，有效性是前提。只有被前期临床或者文献报道过的药品才有研发的必要，其次再考虑如何增强或保留药效。一直以来，中药质量控制以化学成分为主，却很少考虑成分是否与药品有效性之间有无关联。相比之下，考察药品与生物活性之间的关系更具说服力，但由于生物活性测定法波动较大，目前稳定的方法较少。因此，化学方法仍是药品质量评价的首选。即使这些化学成分与药品有效性之间存在关联，也不能盲目以提高这些化学成分的含量或纯度为目的进行工艺参数的改变。相关研究表明^[13]，葛根中其他化学成分与主要成分葛根素之间存在“自洽”作用，对葛根素的理化性质有明显影响，且会影响葛根素的体内吸收。当中药制剂的工艺路线明确后，质量控制应以明确的药效成分的研究为侧重点，利用现代先进分析技术和手段对药效成分的理化性质进行全面的研究，同时由不同工艺路线生产出的药品需要重点关注化学成分间的差异，如含量、比例、组成等^[14]。

有效性是药品的最重要特性，安全性则是药品的重要前提，如果药品的安全性不符合要求，它的有效性将无法体现。而药品安全性评价可分多种情况，当药品中药效成分的毒副作用影响较大时，需将其作为首要考量指标，毒性成分明确的药物应以毒性成分为关键质量属性，毒性成分尚未有过研究或研究不够深入的药物，需要加强临床前研究，并在毒理研究中需明确安全用药剂量。当以外源性污染物为考量指标时，应以外源性污染物（如重金属、农药残留物等）在药品中的安全性风险评判类别来确认为关键质量属性。

3.2 基于自身性质的药品关键质量属性

由于中药含有大量的化学成分，导致有效成分的确认变得非常困难，盲目将主要成分作为关键质量属性，将无法把更多的影响因素考虑在内，而基于药物整体自身性质更具说服力。在药品的生产过程中，当中间体以浓缩液或浸膏形式存在时，应重点表征其流动性、密度、色泽等理化性质。当中间体为粉末或颗粒等固体形态物质时，应对粉体学性质进行相关研究，描述粉体特征，重点考虑其粒径大小、流动性等理化性质，同时也需综合考虑其是否会对后续工艺参数产生影响，最终从中选择关键质量属性^[15]。当药品为中药复方类制剂时，应重点关注其浸出物的含量及组成，对其化学成分进行指纹图谱研究，以确认药品的关键质量属性^[16]。当药品为有效部位或有效成分类制剂时，应以有效成分的含量为主，视情况将提取物中有效成分之外的成分类别和含量确认为药品关键质量属性。

3.3 基于制备工艺与剂型特征的药品关键质量属性

不同的制备工艺制得的药用组分性质不同，被视为关键质量属性也不同。当工艺中用原粉入药的药物，应将显微特征视为关键质量属性。当有需经过提取、浓缩、干燥步骤的药物，应将浸膏粉的理化性质视为关键质量属性，为中间体质量控制提供标准。当工艺中存在挥发性物质，应重点考虑挥发性成分的控制指标，并将之视为关键质量属性。当提取工艺中采用不同提取介质，应将溶于该种提取介质的物质视为关键质量属性。如果在提取过程中涉及特殊的处理步骤，则需要关注这类步骤可能引入外来物质的风险，从安全性的角度将其识别为关键质量属性。

药品疗效的发挥不仅仅是靠药用物质本身的生物活性，还需要将药用物质与剂型结合从而更好地发挥出药物的疗效。目前中药制剂的剂型有多种，不同的剂型则应以《中国药典》2020 年版^[17]“制剂通则”部分中特征检查为关键质量属性。

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制药工艺、设备与关键质量属性相互关系

随着我国中医药事业的不断发展，人们对中药产品的需求在不断提升，不仅是在中药产品数量上，也体现在对中药产品高质量的要求。为了更好满足当代人们对中药产品日益增长的需求，制药行业需以此为目标，设计科学合理的方案，选择合适的制备工艺及设备，利用现代科学技术对现存工艺及设备进行优化升级，实现中药制药现代化，更好推动中药制药行业的发展。目前，中药制药各工艺环节及设备仍存在着一些问题（如上所述），为解决这些问题，需对工艺环节、设备、关键质量属性三者间的关系进行梳理。

4.1 设备承载工艺，工艺促进设备发展

制药工艺是中药生产过程的核心，而制药设备是承载工艺实现中药高质量生产的有力工具，先进的生产装置与其匹配，才能使工艺得以实现，生产出高质量的中药制剂产品。随着近几年科学技术的快速发展和市场需求的不断提升，传统生产工艺已不能满足需求，在现代科学技术的帮助下，中药制药工艺迅速发展，并以生物、化学、物理等手段对药效成分充分提取，以合适的工艺制备符合质量要求的中药制剂。但每当一种新的剂型诞生，对生产工艺的要求又是一个新的提升，在中药制剂生产过程中，为了保障中药产品的质量，迫切需要对中药制剂工艺进行优化，解决各工艺现存问题^[18]。在制药工艺优化中，制药设备的发展是关键核心，充分利用新设备的优点来弥补各工艺现存问题。如为了解决中药挥发油存在的提取效率低、能耗高、提取成本高、品质差等问题，课题组发明的精油高效提取设备系统应运而生应用于中药制药行业中，有效地解决了挥发油提取工艺设备工程放大的难题，为新型中药挥发油提取设备在大规模生产中的应用奠定了基础^[19]。中药制药工艺的发展是当前我国中药产业的重点和核心，而制药设备是提高工艺水平的有力工具，通过对各制药工艺的改革和优化，可促进中药制药设备的发展，使中药制药行业的发展更加迅速。

4.2 药品的关键质量属性为制药设备与工艺提供质量控制标准

目前，我国中药制药工艺和设备整体技术水平仍比较落后，生产效率和综合利用能力相对较低，非标准化的情况在中药制药装备行业普遍存在。如中药提取、浓缩和干燥操作单元，即使参数相同，使用不同厂家的设备来生产相同的中药产品，生产出的产品质量也不相同，制药设备缺乏统一的质量控制标准是产生该问题的主要原因。而药品的关键质量属性是在适当的限度、范围或分布之内的物理、化学、生物特征。因此，以药品的关键质量属性为质量控制标准对制药设备进行评价和考量，这样才能使不同厂家的制药设备生产出的产品质量差异较小，并有助于新型中药制药装备的研发。药品的关键质量属性也能为工艺环节提供质量控制标准，如祝明利等^[20]以粉末与颗粒的粒径、含水量、吸湿性、流动性等物理属性为关键质量属性，对25批苏黄止咳胶囊干膏粉与颗粒中间体进行研究，结果发现中间体颗粒流动性差、粒径分布范围宽等问题，为其制粒工艺优化提供了质量控制标准与方向。

4.3 制药设备与工艺影响药品的关键质量属性

根据上述建立的药品关键质量属性的相关评价体系，各剂型在不同的生产阶段所需要考虑的关键质量属性不同，同时，药品的生产需经历多个阶段的变化，导致影响药品关键质量属性的因素也众多。在不同的生产阶段，随着药品关键质量属性的改变，影响因素也在不断变化，其中以制药工艺与设备最为突出。不同的制药工艺会影响不同的药品关键质量属性，例如，在中药原料的前处理阶段，药材的关键质量属性会受炮制工艺的影响，原因在于炮制方法和炮制辅料会使饮片发生变化。中药经炮制加工后，其化学成分的种类、含量均会发生改变^[21]，如川芎生品和不同炮制品中所含洋川芎内酯A、阿魏酸等药效成分均不相同^[22]。除此之外，炮制辅料也能直接影响中药饮片的药性功能，使其性味归经、功效发生变化，如白术经蜜麸炒后，其“燥性”减缓，而温中之效增强^[23]。在提取、浓缩、干燥工艺中，通常会将主要活性成分的含量作为关键质量属性，其中会涉及到温度的变化，而温度是影响主要活性成分含量的关键因素。成型工艺则会影响各剂型的固有物理特性，如在片剂的压制过程中，由于设计压片工艺参数的不同，导致片剂的崩解度、溶出度、质量均匀性、硬度、孔隙率和拉伸强度等关键质量属性发生变化^[24]。而制药设备是工艺的载体，对药品关键质量属性的影响也与工艺一致，见图3。因此，在药品生产的不同阶段都需要设计一种稳健的生产工艺，减少工艺波动，提高药品质量。

图3 制药工艺与设备对关键质量属性的影响

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总结和展望

本文以提高药品质量为目的，对中药制剂的各工艺环节及相应关键设备进行分析，并阐述了现阶段各工艺及设备现存问题。通过药品关键质量属性的确认，建立了以安全性和有效性为前提，再结合药物自身性质、制备工艺、制剂特征的药品关键质量属性评价体系，详细描述了制药工艺、关键设备、药品关键质量属性三者之间的关系，为以质量提升为目标的工艺与设备改进提供依据。

药品的质量问题一直是备受关注的问题，为了提高药品质量，靠的不是检验，而是设计。高质量的设计在于创新设计理念、发展全面的设计要素结构、掌握先进的设计工具，以及实施有效的设计过程。为了得到高品质的中药产品，可以通过规律性设计知识的发现、表达、组织和应用，达到智能设计^[25]。再分析工艺与设备现存问题，利用智能设计来优化工艺及设备。同时，我国中药制药行业也应该立足本国国情和行业内的发展状况，正确评估发展瓶颈与制约因素等问题，发挥长处，规避短板，抓准机遇，大力创新^[26]，继续以问题为导向深入对中药产品质量研究。在GMP的规范下，充分利用人工智能、大数据等现代科学技术，使我国中药产业实现自动化、智能化生产，完成跨越式发展。

参考文献

[1] 殷明阳，刘素香，张铁军，等．复方中药提取工艺研究概况[J]．中草药， 2015， 46（21）：3279．

[2] 王赛君，伍振峰，杨明，等．中药提取新技术及其在国内的转化应用研究[J]．中国中药杂志， 2014， 39（8）：1360．

[3] 李舒艺，伍振峰，岳鹏飞，等．中药提取液浓缩工艺和设备现状及问题分析[J]．世界科学技术-中医药现代化， 2016， 18（10）：1782．

[4] 李延年，伍振峰，万娜，等．中药片剂成型质量影响因素研究现状及问题分析[J]．中国中药杂志， 2018， 43（ 8）：1547．

[5] 熊皓舒，田埂，刘朋，等．中药生产过程质量控制关键技术研究进展[J]．中草药， 2020， 51（16）：4331．

[6] 杨明，伍振峰，王雅琪，等．中药制药装备技术升级的政策、现状与途径分析[J]．中草药， 2013， 44（3）：247．

[7] 伍振峰，林瑞华，王学成，等．基于中药制药工程质量观的质量控制模式研究[J]．中国中药杂志， 2022， 47（1）：271．

[8] 邵晓明．制药装备设备节能减排现状与改进措施．黑龙江科学， 2017， 8（12）：156．

[9] 秦昆明，李伟东，张金连，等．中药制药装备产业现状与发展战略研究[J]．世界科学技术（中医药现代化）， 2019， 21（12）：2671．

[10] 徐冰．聚焦智能制造，抢占中药制药产业发展制高点：访北京中医药大学徐冰副教授[J]．世界中医药， 2018， 13（3）：2．宋安军．一种中药生产过程新型智能控制系统：CN201310589717． X[P]． 2015-05-27．

[11] ICH:Q8(R2): Pharmaceutical Development [EB/OL].(2009-08-01)[2023-11-03]. https://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html.

[12] 管咏梅，万鑫浩，邹斌，等．基于“自洽调节”的葛根异黄酮类成分对葛根素溶解性及渗透性影响研究[J]．中草药， 2021，52（23）：7138．

[13] 赵晓霞，赵巍，张永文．中药制剂关键质量属性确认的思考[J]．中草药， 2019， 50（17）：4008．

[14] 刘怡，冯怡，余德全．中药制剂技术研究应关注提取物的物理性质[J]．中成药， 2007， 29（10）：1495．

[15] 刘丹，贾晓斌，郁丹红．基于“组分构成”理论的中药质量控制新思路[J]．中国中药杂志， 2012， 37（6）：865．

[16] 国家药典委员会．中华人民共和国药典．四部[M]．北京：中国医药科技出版社， 2020．

[17] 黄迪菲．中药制药工艺优化与发展[J]．当代化工研究， 2022（12）：137．

[18] 伍振峰，杨明，王学成，等．高效油水分离器以及挥发油提取分离设备：CN108905291B，[P]． 2023-08-25．

[19] 祝明利，张芳语，张瀚，等．中药大品种制造关键质量属性表征：粉末与颗粒物理属性的苏黄止咳胶囊中间体过程质量控制方法研究[J]．中国中药杂志， 2021， 46（7）：1636．

[20] 杨莎莎，林夏，黄友，等．经典名方关键质量属性及影响因素分析[J]．中草药， 2023， 54（4）：1274．

[21] 裴科，宁燕，蔡皓，等．基于HPLC 指纹图谱结合化学模式识别的川芎炮制前后对比研究[J]．中草药， 2021， 52（5）：1274．

[22] 潘欢欢．白术麸炒过程中物质基础、健脾作用和燥性变化研究[D]．成都：成都中医药大学， 2017．

[23] 杨丽，周易，王晓明，等．炮制对半夏化学成分及药理作用研究进展[J]．辽宁中医药大学学报， 2022， 24（2）：49．