20周年特辑 | 药品生产车间净化空调系统气锁室设计探讨
药品生产车间净化空调系统涉及到不同的空调系统和不同的功能间，为了防止不同功能间之间的污染、交叉污染的发生，往往需要设置气锁室来降低污染发生的程度。本文在GMP实施指南的基础上，结合近几年先进疗法药物（Advanced therapy medicinal products，简称“ATMP”）经过多年的研发进入到生产阶段的情况，更进一步地探讨不同气锁室设计在不同场合的应用，并提出气锁室全排风设计的理念，供读者们探讨。
如今，有越来越多的药物进入产业化来解决未满足的临床需求，如高活性药物、基因治疗药物、细胞治疗药物、核酸药物等。大量的药物在产业化进程中都需要在受控的洁净车间里面通过相应工序的功能间以注册批准的制药工艺流程被生产出来，而在关键的生产功能间，为了防止不同功能间之间的气流在开门过程中相互交叉造成污染，一般会采用压差梯度和气锁室；气锁室一般设在洁净室的出入口，是用以阻隔外界或邻室气流和进行压差控制所设置的缓冲间。
《药品GMP指南 厂房设施与设备》（2023年版）中提到了正压气锁、负压气锁、梯度气锁三种方式（如图1所示，见P33），气锁室可以保持两个区域之间的压降，提供一个进出净化功能间的场地[1]。欧盟GMP附录1《无菌药品生产》中将更衣室称为气锁室，两个或两个以上串接式气锁室可用于“工作服分段着装”[2]。气锁室采用小容量设计，其风量能具备较高的换气率，从而能从较高的微粒水平迅速恢复正常；因此可将某扇门打开时带入清洁空间的污染降到较低水平。该原理已经在欧盟GMP附录1《无菌药品生产》中给出了例证：“更衣室的最后一段应保持在静态，并应具备与其所导向区域相同的等级。”[2]也就是说，在通往较清洁的洁净室的门被打开时，从气锁室输入的空气污染不得对该洁净室的空气污染水平造成影响，气锁室提供进出物料和设备消毒/清洁场所[物料或设备进出通道，又称物料气锁室（MAL）]。气锁室作为正压或者负压缓冲区使用，用于特殊工艺（通常指口服制剂或者有害物料）的污染物出入控制。
但是经空气动力学及CFD气流模拟分析可以得知，在开关门阶段，气锁连接的功能间会发生气流交叉和相对压差梯度丢失的现象，而不同房间之间发生气流交叉即有污染的风险。在多空调分区的车间中，该气锁室分属于哪个空调系统？该气锁室进入的功能间是相对污染还是相对洁净？这些问题在工程设计和施工中都是很有挑战性的，特别是对于高活性药物、基因治疗药物、细胞治疗药物、核酸药物等新型药物的工程来说，与传统药品剂型的工程相比，它们在空调系统控制方面有一些区别。
我国《药品生产质量管理规范》要求：“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。” [3]
《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》中提到：“直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体应与细胞产品、其他载体或生物材料相隔离，分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统。”[4]
从上述已颁布的相关规范和指南来看，绝大多数药品的生产车间都应是由多个空调系统和不同的功能间组成的，在一些关键功能间与洁净走道的连通区域会通过设置气锁缓冲间来有效地减少房间之间的污染和交叉污染。特别是无菌药品，其生产车间均为净化车间，药品生产按不同的工艺流程在不同的功能间实现，不同的生产功能间往往存在不同的污染程度或含有不同的成分。为了防止不同功能间之间产生污染和交叉污染的问题发生，《药品GMP指南 厂房设施与设备》的“空调净化系统”中提到了正压气锁即让气锁房间送风压力大于相邻近房间的压力，以此来隔断两个相邻近房间的气流；负压气锁即让气锁室送风压力小于两个相邻房间的压力，以此来防止两个相邻近房间的气流串通；梯度气锁即将相邻近房间的气压顺次设置为高压、气锁室中压、低压，以此实现空气单向流来防止洁净气流的交叉污染。但以上这三种方式均不能有效地解决在气锁室开门过程中，由于功能间相对于气锁室没有压力梯度，交叉混合后的空气通过回风系统然后再次进入到空调系统送风到功能间的问题。而且随着制药工业技术的发展，细胞治疗药物、基因治疗药物、病毒疫苗药物、高活性药物等新兴治疗方案的诞生，许多的生物药物和高活性药物在生产过程中都涉及到病毒去除、灭活、密闭性活性物料操作等，不同功能间相对独立的空调系统洁净空气中往往含有在下道工序中不能含有或不能暴露的成分，解决这一问题的需求就变得更为迫切。笔者认为，如将气锁室的空气经过两道互为连锁的密闭阀、防火切断阀、过滤网、排风机排出室外，便能有效地解决气锁室回风回到相临近的空调系统，进而产生污染的风险；气锁室采用全排风设计后，将气锁室的送风归属到相对洁净的空调系统分区，这样该气锁室便可以始终处于洁净的状态而不会形成气流的污染和交叉污染，而且小房间的排风也能节省空调系统的能耗。
如图2所示，将该气锁室的空气作全排风设计，避免了气锁室两端相邻房间发生空气交叉污染，解决了不同功能间空气交叉时洁净气流混合的问题。在将交叉混合污染的空气全排至室外的基础上，同时在排风管道上加装两个为互为联锁的密闭阀，通过自动控制，在系统开关时，可以有效地避免外界不合格的空气进入室内，如图3所示。
（1）整个空调系统及不同系统之间采用“定送变回”的方案，以调式确定的固定风量阀来保证房间送风量和有效的洁净换气次数，以变风量的方式在线保证空调系统各房间的压差梯度。
（2）在空调系统及各专业方案设计中，在需要气锁室的房间设置全排风管路，并将气锁室的送风归属于较为洁净的空调系统，将该归属的空调系统的风量适当增加使其等于排风量，以抵消气锁室排风所排掉的风量。
（3）在两个互为联锁的密闭阀安装气锁室的全排风管路上，通过自控系统，在开机打开空调系统时优先打开远离洁净区端的密闭阀，待建立起空调压差梯度后再打开近洁净区端的密闭阀；在关机关闭空调系统时，优先关闭近洁净区端的密闭阀，待系统全面停机后再关闭远洁净区端的密闭阀，从而有效地防止外界未经过净化的空气进入洁净室内，同时在排风机前端安装过滤器可有效防止蚊虫等进入管道内。通过可程式化的门互锁装置，根据系统验证所获得的自净数据设定前后门的互锁时间，可以较好地避免关键操作功能间与洁净走道之间的污染和交叉污染，更有利于洁净环境的控制和厂房设施对产品质量保证能力的提升。
（4）本方案仅排放气锁室的送风量，风量小，有效地节省了空调能量的散失。
完成全排风设计与技术实现策略亦即完成了设计确认，至于是否能达到实际的效果，则可以在安装确认及性能确认中进一步检验。下文将重点讨论一下洁净区及气锁室环境监测性能的确认，以验证该设计方案与施工效果是否能够满足相关标准要求，相关的参数是否达到设计标准要求，是否具有持续的质量保证能力。性能确认按照验证指南的要求施行，关键内容如下：
（1）空调系统在性能确认过程中应保持不间断的运行，不得随意变换运行模式。测试之前系统应完成清洁消毒，且系统按正常的生产运行模式运行。
（2）静态测试主要目的为确定洁净区的洁净级别，在静态洁净级别符合标准时才有进行动态测试的意义，故先进行静态测试。静态测试至少在清洁消毒完成后开始，并应进行3次静态悬浮粒子、微生物检测。
（3）动态测试在静态测试结果合格后开始。过程中各房间人数在最大允许人数范围以内，人员一般行为符合洁净区人员操作SOP中的规定，模拟的活动尽可能还原正常状态，连续进行3次动态悬浮粒子、微生物检测，每天1次。
具体来说，动态与静态测试的内容应包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌及表面微生物，其测试方法及标准可见表1-表5[8,9]。
再者，还应进行气流流型确认。气流方向和气流均匀性要与设计要求和性能要求相符，若有特别要求，还要与气流的空间和时间特性相符。具体要求包括：高效过滤器下方烟雾气流顺畅向下，无逆流；回风口处烟雾气流流向回风口，无逆流；通道处烟雾气流流向符合相邻房间气流设计要求，无逆流等。气流方向检测和显形检查的方法有示踪线法、示踪剂法、采用图像处理技术的气流显形检查、借助速度分布测量的气流显形检查等。
此外，还应进行自净时间确认，主要确认内容及要求如下：
（1）自净时间确认项目是测试空调系统清除空气悬浮粒子以及污染物的能力的项目之一。自净能力与受控区内循环风比例、送风与回风的几何位置、热条件和空气分布特性等因素息息相关。
（2）自净检测通常只适用于非单向流洁净室，一般以大气尘或气溶胶发生器等人工尘源为污染物，把房间内的悬浮粒子数（以粒径＞0.5μm粒子为准）增加到该洁净级别下静态悬浮粒子数的100倍，然后记录经空调系统净化的过程，房间内悬浮粒子数衰减的趋势，自100倍悬浮粒子数降至合格数据的时间段就是测试的自净时间。
（3）测试方法：记录颗粒浓度最为接近洁净区洁净级别要求的初始浓度的时间，作为起始时间t0；记录颗粒浓度最为接近且小于预期洁净级别的颗粒浓度的时间，作为结束时间t1，测试的自净时间即为t1－t0。
（4）通过自净验证可知，生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20 min自净后（参考值），洁净区的悬浮粒子应当达到“静态”标准。
空调系统通过性能确认后，应出具性能确认报告，总结判断确认过程是否符合相关标准要求，是否通过性能确认；同时按确认报告相关内容，评估是否要完善升级标准操作规程，并按已签批的操作规程在未来一年内对空调系统进行日常监控；对运行监控数据及生产相关OOS（结果超标）、OOT（结果超常）情况进行阶段性回顾分析；以动态评估设计的合理性及对洁净环境的保证能力，考察不同季节空调系统的性能指标，确定监测频次、警戒限和行动限值。特别是对于有条件进行已运行车间和新建车间数据、运行情况对比的项目，可以重点关注日常环境监测结果的交叉对比，进一步地摸索和探讨新剂型车间设计的方案，探讨如何从空调系统设施方面出发控制环境的洁净度，保证项目的成率。
新的药物和未满足的临床需求永远都是为人类健康服务的，制药界同仁们应通过不断的探索和总结，推动医药工程设计与实践的发展，与时俱进地随着制药工业进步，以更加良好的生产设施不断生产出高质量的药品。
[1] 中华人民共和国工业和信息化部. 洁净厂房设计规范：GB 50073-2013[S].北京：中国计划出版社，2013.
[2]中国医药工程设计协会.医药工业洁净厂房设计规范：GB 50547-2019[S]. 北京：中国计划出版社，2019.
[3]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范[EB/OL].(2011-01-17). https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/bgt/art/2023/art_d5e1dbaa8f284277a5f6c3e2fc840d00.html.
[4]国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）[EB/OL].(2022-01-06).https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20220106165600150.html.
[5]国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）[EB/OL].(2022-10-28). https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14938.html.
[6]国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.药品GMP指南 厂房设施与设备[M].北京：中国医药科技出版社，2023.
[7]European Commission. EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products [EB/OL].(2022-08-22).https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/eu-gmp-annex-1-manufacture-of-sterile-medicinal-products.
[8] European Commission.Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products[EB/OL].(2017-11-22).https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/guidelines-on-good-manufacturing-practice-specific-to-advanced-therapy-medicinal-products.
[9]ISPE.Baseline Guide Vol 5: Commissioning & Qualification 2nd Edition[S/OL].(2019-06). https://ispe.org/publications/guidance-documents/baseline-guide-vol-5-commissioning-qualification-2nd-edition.
撰稿人 | 刘向云
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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