或是司美格鲁肽禁区？精神病患者的减肥领域大有可为

2023-12-04

一直以来，抗精神病药物(包括奥氮平和利培酮)这类管理精神病非常有效的药物，都有一些较为公认的副作用，特别是其中体重显著增加和引发二型糖尿病这类副作用非常值得担忧，这是一代，二代抗精神病药物都无法解决的问题。

有趣的是，一直以来在患者体重增加前，经常会观察到患者体内的循环瘦素浓度急剧增加。然而，虽然观察到这一现象，这种高瘦素血症对于肥胖和二型糖尿病的影响却有着颇多争议。

近日，来自德克萨斯大学西南医学中心在小鼠模型中证明了高瘦素血症会直接导致肥胖和相关代谢紊乱的发展。通过使用单克隆瘦素中和抗体抑制瘦素的升高，他们有效地防止了抗精神病药物治疗小鼠的体重增加，恢复了葡萄糖耐量，并保护了脂肪组织和肝功能。

相关成果发表于Science子刊自然转化医学上。

不能让人瘦的瘦素

瘦素（Leptin）是一种由脂肪组织分泌的激素，在上世纪90年代，瘦素被洛克菲勒大学的研究人员发现。当时认为瘦素可能是解决肥胖问题的答案。然而，后续临床却证明瘦素疗法似乎没有效果。

这些种种问题表明瘦素在机制上仍然没有得到彻底研究，一些研究表明瘦素可能是关于肥胖的双刃剑，瘦素过多和瘦素过少都有可能损害内分泌系统，进而导致肥胖。

而在这里，研究人员在抗精神病药物用了完全相反的方法，用中和抗体去阻断瘦素信号在临床前小鼠模型中证明可以治疗由抗精神病药物治疗引起的肥胖等问题。

瘦素抗体可中和利培酮诱导的肥胖

基于已经发现的事实，如果高瘦素血症会导致体重增加和葡萄糖不耐受，那么研究人员预期，去中和过量瘦素就可以做到预防这些不良副作用。

研究人员就此开发了一款瘦素的中和抗体LepAb，在体外研究中LepAb能够以剂量依赖的方式阻断瘦素信号传导。而在小鼠模型之内，核心关键是查证在LepAb阻遏前后小鼠在各类细胞传到因子之间的变化。

在先前的研究中，服用利培酮补充饮食的小鼠下丘脑会显著减少Pomc和Agrp（两种不同的抑制食欲信号）表达。这一问题可以归因于瘦素是先天性和适应性免疫反应的主要调节因子。而抗精神病药物诱导的高瘦素血症会过度激活免疫系统，导致外周和中枢炎症，进而影响Pomc和Agrp基因表达。而通过LepAb使瘦素浓度正常化有效地减少了脂肪组织和中枢神经系统中的炎症状态，并使瘦素的表达正常化Pomc和Agrp。

有趣的是，POMC和AGRP的作用方式相反:禁食会刺激AGRP的表达，而饲喂条件会促进POMC的表达。一般来说，人们会期望看到Pomc和Agrp表达方向相反的变化，而Pomc和Agrp的同向变化与雷公藤红素用于减肥（减肥用中药）的机理相一致。

市场大吗？

一些研究显示，服用抗精神病药物的精神分裂症患者中，约有50%的人会出现体重增加的现象。而服用抗抑郁药物的人中，约有30%的人会出现体重增加的情况。而根据WHO的统计，全世界的精神病患者大约有10亿人。

考虑到司美格鲁肽这类市面大火“减肥药”的可能存在FDA黑框标注的产生自杀想法或自杀风险，因此司美格鲁肽在精神病患者这类存在轻生想法问题的特定人群中的市场或许并不能完美适配，目前也缺乏过于这部分患者人群的细分数据。这或许能给这类治疗抗精神病药物治疗而导致的肥胖这一特定适应症提供更广阔的空间。

总结

总之，抗精神病药物治疗能够在体重大幅度增加之前诱导高浓度的循环瘦素。而这种瘦素激增是肥胖、组织功能障碍和葡萄糖耐量受损发展的驱动力，这可能主要通过增加全身炎症发生。抗精神病药物治疗中的瘦素中和对控制体重增加和代谢功能障碍非常有益。将来，在抗精神病药物治疗方案中加入LepAbs可能有助于预防接受精神病治疗的患者的代谢副作用。

参考来源：

Shangang Zhao et al. ,Hyperleptinemia contributes to antipsychotic drug–associated obesity and metabolic disorders.Sci. Transl. Med.15,eade8460(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.ade8460

撰稿人 | IVD Tech

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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