艾伯维首款ADC药物提上上市日程

2023-12-01

作为最早一批布局ADC的大药企之一，艾伯维多年以来在这一领域都没做出特别突出的成绩，送走的ADC管线接近十余款，在布局的相关企业中居于首位。

艾伯维终止的ADC项目（包含收购/合作）

经历了数次失败的磨砺之后，艾伯维也终于把第一款ADC药物提上了上市日程。

近日（11月29日）公司表示，基于一项Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果，计划寻求其c-Met ADC药物的加速批准，作为c-Met过表达、EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单药疗法。

老而经典的靶点

c-Met是酪氨酸激酶RTKs）受体家族的一员，于1985年被发现，是一个经典的老靶点。

HGF（肝细胞生长因子）是其目前唯一已知的天然配体，二者结合诱导受体二聚及胞内酪氨酸残基磷酸化，调节细胞的增殖、存活、迁移等一系列生物效应，胚胎发育、组织修复等中发挥重要作用。但c-Met被过度激活会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，驱动恶性肿瘤的发生和发展。研究证实，c-Met/HGF信号通路的异常激活，与NSCLC的发生发展以及EGFR-TKI耐药密切相关。

蓄势待发的首款ADC药物

目前，c-Met靶向药开发也涉足了小分子，单抗、双抗、ADC等多种类型。已有数款小分子c-Met抑制剂获得批准上市，用于治疗c-Met突变和过度扩增的NSCLC，但这类药物存在耐药性问题。

小分子c-Met药物的局限性在于，需要根据不同的Met突变设计不同的信号通路抑制剂。而ADC药物不依赖Met信号通路，只要有c-Met蛋白过表达（免疫组化结果c-Met++或+++）就可以被c-Met ADC靶向。

ABBV-399为艾伯维自主研发的c-Met ADC，是其ADC管线中进展最快的项目，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，此前已被FDA授予孤儿药物和突破性疗法认定。ABBV-399由抗c-Met单抗ABT-700与MMAE通过一个可切割的二肽连接体偶联而成，DAR值3.1。

此次公布的LUMINOSITY顶线数据表明：ABBV-399有望成为小分子靶向药耐药后的c-MET高表达患者的一种新的治疗方案。

在c-Met高表达和中等表达水平患者中，ABBV-399的总响应率（ORR）分别为35%和23%，中位缓解持续时间（mDOR）分别为9个月和7.2个月，中位总生存期(m OS)分别为14.6个月和14.2个月。安全性与既往研究结果一致，没有发现新的安全事件。

艾伯维已启动了ABBV-399在c-Met过表达、EGFR野生型、局部晚期/转移性NSCLC患者中的III期临床试验M18-868。

在c-Met-ADC方面，除了ABBV-399外，艾伯维还储备了下一代产品ABBV-400，目前已进入Ⅰ期临床阶段。ABBV-400与ABBV-399的不同之处在于Payload，其毒性分子为了拓扑异构酶抑制剂，主要针对c-Met中-高水平表达水平的患者。今年在ASCO上公布的剂量爬坡试验结果显示，其在转移性结肠癌的整体响应率为22%。