20周年特辑 | 建立生产全流程质量标准改善可见异物质量
小容量注射剂企业应充分理解ICH Q10 关于开展药品全生命周期质量管理的内容，并将其落实到具体实践中。在建全企业质量管理体系的同时，也能彻底解决类似“可见异物”之类的高风险质量隐患。本文对安瓿注射剂涉及可见异物隐患的全流程进行了梳理，分析了应如何制定物料内控标准、设备完好性维护制度、产品在线质量控制标准，以及如何建立内部质量数据库。通过定期回顾质量数据和持续改善工作标准来稳定产品质量水平，企业便可加强在市场上的质量自信，并保证患者的用药安全。
可见异物是指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50 μm。因为人体微循环血管的直径为7 μm~12 μm，可见异物进入微循环血管后，可能会引起血栓、静脉血管炎、变态反应、微循环障碍，甚至可能引起更为严重的热原样反应、过敏症状。所以可见异物的市场质量抽查一直是排在第一位的，《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）对注射剂可见异物的抽检规定是:各类注射剂抽20支成品，在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱,且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或粒径超过2 mm的纤维和块状物等明显可见异物，如果检出1支，允许再抽20支不得检出。
2017年来，国家药品市场质量抽查力度逐年加强，在注射剂的抽查不合格中，可见异物不合格占了一定的比例，这从如下事例中可见一斑：
（1）2023年3月30日，中国食品药品检定研究院发布了国家药品抽检年报（2022）：
2022年国家药品抽检共完成134个品种17 060批次制剂产品与中药饮片的抽检任务。
不合格共107批次，依次为中药饮片54批次，中成药38批次，化学药品15批次。
2022年国家药品抽检化学药品共涉及15个剂型，共有4个剂型存在不符合规定产品。
其中，注射剂（9批次）、胶囊剂（3批次）、凝胶剂（2批次）、颗粒剂（1批次）。
（2）2023年8月30日，江西药监局发布了《江西省2023年第3期药品监督抽检信息公告》，抽检发现共计23批次药品抽检不合格，其中制剂13批次、饮片10批次，不符合规定项目包括含量测定、装量差异、可见异物、性状、水分、粒度、溶出度等。
生产企业收到不符合规定检验报告书后，需要召回已销售的不符合规定的药品，严重者会依据国家相关法规做判定，相关法规如下：
i.劣药的定义：成份含量不符合国家药品标准的药品；被污染的药品；未标明或者更改有效期、超过有效期、未注明或者更改产品批号的药品；擅自添加防腐剂和辅料的药品；其他不符合药品标准的药品。
ii.第一百一十七条 生产、销售劣药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品货值金额十倍以上二十倍以下的罚款；违法生产、批发的药品货值金额不足十万元的，按十万元计算，违法零售的药品货值金额不足一万元的，按一万元计算；情节严重的，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证。
iii.第一百一十八条 生产、销售假药，或者生产、销售劣药且情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。
iv.第一百三十九条 本法第一百一十五条至第一百三十八条规定的行政处罚，由县级以上人民政府药品监督管理部门按照职责分工决定；撤销许可、吊销许可证件的，由原批准、发证的部门决定。
（2）《最高人民法院 最高人民检察院关于执行<中华人民共和国刑法>确定罪名的补充规定（七）》规定了生产、销售、提供劣药罪（取消生产、销售劣药罪罪名），食品、药品监管渎职罪（取消食品监管渎职罪罪名）罪名，自2021年3月1日起施行。
（3）此外，企业被判定违法后相关处罚种类和幅度也是很严格的，没收违法生产的药品；没收违法所得；并处违法生产、销售药品货值金额十倍以上二十倍以下的罚款；责令停产、停业整顿；限制单位直接负责的主管人员和其他直接责任人员药品生产、经营活动的从业资格；没收专门用于生产劣药的原辅材料、包装材料、生产设备。
由此看来，建立一套科学且持续有效的“可见异物”质量管控方案势在必行。2023年，我国药品监督管理局发布的《药品GMP指南》第二版肯定了ICH Q10质量管理体系的全面性和高度，将ICH Q10中提出的“药品生命周期”的理念细化为药品研发、技术转移、商业化生产、产品终止四个阶段，强调了药品生产质量对研发知识的依赖性和持续性创新与改进的重要性；突出了管理层对质量承诺的要求和在保证药品质量体系运行有效性方面所负有的职责；提出工艺表现和产品质量监控、纠正和预防措施、变更管理和管理评审为构成药品质量体系的四大要素；确立了知识和质量风险管理是药品质量体系得以落地和实施的两个必要的支撑条件。
注射剂生产企业应当积极参考ICH Q10质量管理体系模型，建立健全自身的质量体系，不论是从药品全生产周期还是药品生产全流程质量管理出发，都需要规范工作流程、制定质量标准、建立关键质量信息数据库，定期开展专项质量回顾活动，实时监控过程质量发展趋势，针对风险点制定CAPA（纠正与预防措施），稳定团队质量管控能力。下文将分析某企业建立生产全流程质量标准的实例。该案例中的企业有着成熟的注射剂产品生产工艺，在面临新的国家可见异物质量标准后，迎难而上积极应对，在合理优化关键的生产设备设施后，又从小容量注射剂生产全流程过程中逐个梳理，识别出了可见异物风险源，制定了整套工作标准来改善产品质量。
第一步，罗列关键工序和关键质量影响因素，如图1所示。
图1 小容量注射剂生产中的关键质量影响因素
第二步，了解具体实际情况，针对不同规格、不同产品现状，规范每一个岗位工作标准、每一台设备的清洁维护标准、每一个生产工序的质量控制标准，并将培训落实到记录，具体内容如下。
i.原辅料：针对注射剂用的原辅料，必须要在国家标准的基础上制定科学的企业内控标准，特别是纯度和pH值方面，比如，大部分药液的溶解性会受pH值影响，容易在后续的高温灭菌工序及货架期出现微溶盐沉淀物或絮状物。特别是针用活性炭，企业应该根据自身产品需要，制定对应的pH区间作为内控标准。
ii.安瓿瓶：经验表明，安瓿瓶的加工商选择十分重要，应着重考量以下几点：加工商是否有较全的质量管理体系，全流程生产过程是否具备过程质量控制制度；是否配备有完好的制管窑炉、制瓶设备、灯检设备；是否有严谨的防磕碰、防污染的包装设计及制度；是否有专业的技术团队协同药厂持续改善安瓿瓶质量。
i.药液：个别注射剂在生产工艺上要求低温、避光、避金属，那么在生产工艺设施设备的设计上就必须高度严谨地给予实现，不能因为批放行时检验报告合格就对一些非常规的装置做减法简化处理。另外，对于很多无机盐注射剂药液，一定要仔细研究药品配方内原辅料的关联性，摸索出一个安全的内控标准，特别是在pH值和相关杂质方面。
ii.过滤系统：应用钛棒处理活性炭过滤，用优质折叠式过滤芯作为终端过滤，必须配备可靠的起泡点测试仪，同时绝不能省略测试仪的定期专业校验。另外，部分化学热不稳定注射液用的终端滤芯不建议重复使用或过多重复使用，因为滤芯内微量残留的药液在滤芯灭菌受热后会沉淀在滤芯内，从而被带到后面批号的成品里，但不影响起泡点测试和过滤效果。重复使用批数越多，这类风险就越大。
i.破损、缺口的安瓿瓶必须挑出，不得进入洗瓶机；洗瓶机的针头和输送轨道过程中都不能出现炸瓶现象，如果出现一定要停机处理，确保被污染的安瓿不流入后端。曾经用高速相机跟踪过生产过程中安瓿炸瓶的瞬间，发现微小玻屑的飞溅涉及面非常大。确保洗瓶机在全天候开机中不发生撞针、夹瓶、倒瓶等运行异常是标准之一，从规范安瓿瓶型尺寸到洗瓶机调试，再到轨道调整都需要一一落实。
ii.洗瓶设备的密闭性设计、水槽的清洁、滤芯的更换都需要谨慎规范，最大程度避免安瓿被二次污染。
iii.要具备洗瓶过程中的对洗瓶效果的抽检标准，严格执行并指导现场。
i.进入隧道烘箱后的安瓿瓶必须是在柔和的环境中完成干热灭菌。要确保烘箱送瓶带推动力稳定运行畅通不卡瓶，确保侧带与送瓶带同步、张紧度适合，避免任何因为速度不匹配，隧道内发生挤瓶导致的碎瓶、炸瓶或瓶底摩擦。
ii.保持送风系统的正压监测、高效过滤器质量匹配，避免二次污染。
iii.无论设备是否具备自净设计，都要制定送瓶带、拉风系统的清洁、维护制度。
i.灌装设备：要保证送瓶机构、行走梁、灌装机构充分调试、运行稳定，倒瓶、碎瓶现象不发生，且配备发生时的停机处理制度；进行碳化控制，有些注射剂药液如含高分子羟基化合物的药液，在灌装拉丝封头时极其容易产生碳化，所以灌装针头需要精细的设计来避免药液飞溅被碳化，同时灌泵和行走梁节奏等都需要先进行精细化调试，而后方可开批生产；要具备更换规格的工作标准，要有开批前的设备试运行评估记录；要对充氮装置前端气体处理系统的完好性进行定期维护，要具备末端充氮前囊式过滤的选择和更换制度。
ii.人员：人员污染会导致绒毛、污点之类的可见异物。要通过规范人员更衣、灌装前中后的人工操作、灌装期间层流下的异常处理操作来避免人员带来的异物污染。
iii.层流：要配备层流设备的定期完好性维护、更换制度，以及压差监测制度。
iv.在安装验证时必须确保在线粒子监测系统的有效性，这样才能在使用期间发挥系统的检测作用。所以针对系统IOQ（安装与运行确认）时出现的任何异常数据，都需要先判断真假，若是确有异常就必须整改现场直到正常，若实际是假异常就代表系统未调试到位。选择一家主流的有技术能力的系统供应商在此时非常重要。
v.企业应具备装盘后的半成品质量抽查标准，并严格执行指导现场；有碳化风险的产品必须每支都进行人工检查，并制定不合格率指标来指导现场的质量控制。
i.工艺：要研究与产品质量稳定性匹配的工艺并用其来指导后期设备的选型、工艺设计，避免灭菌工艺引起的化学或物理反应，导致析出、沉淀、混悬的出现。
ii.色素水：就目前的质量要求，用安瓿检漏机替代色素水检漏的方式是大势所趋，尤其是对于棕色瓶和小规格的注射剂来说。
i.灯检机检测点位要尽可能做到全覆盖，灯检机应具备底部大玻璃片检测功能。
ii.灯检机要定期进行KNAPP测试，每天开机前应有开机前性能测试。测试用的阳性品可以定期在不合格品里选出，用单检机确认后标识使用。判断测试合格的标准要确保非常清晰并得到了严肃的执行。
iii.以批为单位建立灯检质量数据库，为可见异物质量风险管理提供科学依据。
iv.灯检数据库指标应包括但不限于灯检后的过程质量抽查、灯检不合格瓶的确认分类、灯检收率以及再灯检次数。
v.数据库应具备对应的溯源信息，信息内容包括但不限于安瓿供应商及批号、药品全生产流程涉及的设备号及主操、必要的备注如更换、清洁、故障维修、偏差等。
（8）检漏：
应制定开机前的功能确认标准，以及放电针头的维保标准。
i.设备：设备选型及设计全过程要严谨考虑设备柔韧性，要避免任何导致安瓿瓶被撞击、跌落的风险。
ii.制定包装过程中由于挤压或设备异常导致的碎瓶、暗裂等异常情况的处理标准，避免不合格品流入生产。
（10）运输：
选择谨慎负责的供应商很有必要，不良的运输和搬运过程会大幅增加注射剂点子类可见异物产生的风险。
（11）稳定性考察：
将可见异物质量指标升级，列入年度稳定性考察项，并录入质量数据库。同样市场投诉涉及可见异物的也需要录入跟进。
第三步，夯实团队可见异物自控能力。不定期考核质量抽检人员的灯检资质及工作严肃性；定期带领QA（质量保证）专员回顾可见异物相关数据库，来评价原辅包来料稳定性、生产设备性能有效性、过程质量员专业度等；在数据回顾过程中发现趋势非常重要，质量经理能够带领团队切实完成CAPA活动，持续改善药品质量是整套TQC（全面质量管理）项目得到有效执行的最有力表现，也是质量管理体系落地的根本。
GMP
（药品生产质量管理规范）一直在强调“质量是生产出来的”，关键字在于“生产”，只有专业人员制定了一整套与生产全流程相关的“人机料法环”工作标准和质量指标，并严格执行，持续改善稳定质量水平，才能真正实现质量被“生产”出来。
随着国家推
出MAH（药品上市许可持有人）政策，有了质量是“研发”出来的说法；
而在引进欧盟医药工程项目管理GEP（良好工程管理规范）后，又有了质量是“设计”出来的说法……这些理念无不提醒着我们，实现“药品全生命周期质量管理”是企业质量体系化管理的趋势，是质量保证无处不在的体现。
撰稿人 | 韩静、杨骏、朱慧凝、张元坤
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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