迈威发力ADC，旗下Nectin4 ADC数据优异，相应赛道联用PD1抑制剂一线获批在望
近日，迈威在继ESMO公布旗下9MW2821（Nectin4 ADC）临床数据,又进一步在官网更新了最新进展。除了疗效以外，安全性也是Nectin4 ADC这一靶点需要关注的地方。
9MW2821给药方案同于PADCEV，在每28天为1个周期的第1天、第8天和第15天通过静脉输注给药，该临床研究主要包括剂量递增，剂量扩展和队列扩展期。截至 2
023年4月27日，该研究共入组97名患者，患者的年龄范围为32-78岁（年龄中位数为 57 岁），剂量范围为0.33至1.5mg/kg。截至目前，在 I/II 期临床中，共入组195名患者：疗效方面，在接受1.25mg/kg或以上剂量9MW2821 治疗并可肿瘤评估的115例实体瘤受试者中，ORR和DCR分别为43.5%和 81.7%；在1.25mg/kg剂量组的37例尿路上皮癌可肿评受试者中，ORR和 DCR分别为 62.2%和 91.9%。安全性方面，在 1.5mg/kg 组仅观察到 1 例剂量限制性毒性，为 4 级中性粒细胞减少持续大于5天。1.5mg/kg剂量组已完成DLT评估，最大耐受剂量尚未达到。整体安全性良好可控，未发生与治疗相关的死亡事件。多适应症拓展研究还在继续开展。本研究中，任何级别的治疗相关不良事件的发生率为 90.5%。最常见的治疗相关不良事件是白细胞计数降低（51.7%），中性粒细胞减少（49.1%），恶心（28.5%），天冬氨酸氨基转移酶升高（44.0%），皮疹（36.2%），脱发（30.2%），疲劳（29.3%），食欲减退（31.9%），贫血（44.8%），呕吐（23.3%），外周神经病（26.7%）。3/4 级治疗相关不良事件的发生率为 59.5%，最常见的是白细胞计数降低（26.7%）和中性粒细胞减少（29.3%）。
公司正积极沟通 9MW2821 关键注册临床研究方案。
PADCEV在转移性尿路上皮癌患者的响应率为44%，而这一靶点最主要的on target毒性较为严重，最明显的就是皮疹。
而9MW2821的最新数据展示皮疹发生率低于PADCEV，为36.2%。
9MW2821采用二硫键定点偶联工艺，毒素为MMAE，DAR为4，将抗体还原的半胱氨酸与IDconnectTM接头进行桥联，形成位点特异性的二硫键，呈现高度均一的DAR值。
并且临床前体内效果优异。但这也是我此前比较担心副作用会更强的一点，因为on target的毒性是伴随肿瘤高杀伤同时存在的。目前来看，其on target的毒性仍在可控范围内，但从数据层面来看还要优于PADCEV。
过去我在开发ADC的过程中，并不迷恋定点偶联，所有的偶联方式都要同linker-payload适配才能发挥最大效果。但更均一的DAR4显然更会带来突出的疗效。迈威9MW2821的安全性，在很大程度上出乎了我的意料，也证明了一点，传统的半胱氨酸偶联，可能存在一定弊端，发生逆迈克尔加成反应，使得毒素过早脱落于抗体，置换到富含半胱氨酸的蛋白上，引发毒性问题，同时因为与ADC发生置换反应，抢走linker-payload，从而可能降低ADC疗效。
迈威还同时布局了TROP2 ADC和B7H3 ADC，两者均采用新一代的拓扑异构酶 I 抑制剂payload，机制并不同于MMAE。吉利德探索了Sacituzumab govitecan（SG，TROP2 SN38 ADC）与enfortumab vedotin（EV，Nectin4 MMAE ADC）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的联用策略，ORR高达71%。尿路上皮癌中Nectin-4和Trop-2的阳性率远高于HER2，共阳性比例也很高。在一项组织变异的样本检测结果中，Nectin-4和Trop-2的阳性率分别为79.2%和90.3%，均远高于Her2的36.1%。Nectin-4和Trop-2共表达的比例为72.2%，远高于分别与HER2的共表达率，提示Nectin-4和Trop-2不同毒素间的联用机制可行。当然这一切都基于迈威新一代拓扑异构酶 I 抑制剂payload能够在临床上走通，再去探讨联用方案。
迈威生物成立于2017年，于2022年在科创板正式上市，公司产品管线包括单抗、双抗和ADC，覆盖自身免疫、肿瘤、代谢等多种疾病领域。唯一不足的是旗下无内研PD1抑制剂管线，在未来联用策略中稍显被动，如果此时能够布局K药类似药，或许是一个上车的机会。
根据Seagen和安斯泰来（Astellas）在ESMO上公布的数据来看，旗下共同开发的抗体偶联药物（ADC）Padcev（enfortumab vedotin）与默沙东（MSD）PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合疗法在对比化疗治疗初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的3期EV-302临床试验中展现了亮眼的数据。
在数据截止时，中位随访时间为17.2个月。与化疗相比，联合疗法组患者的PFS显著延长（中位PFS分别为12.5个月vs 6.3个月，进展或死亡风险降低了55%；HR=0.45，95% CI：0.38-0.54，P<0.00001）。与化疗组相比，联合疗法组的OS显著延长，死亡风险降低53%（中位OS分别为31.5个月与16.1个月；HR=0.47，95% CI：0.38-0.58，P<0.00001）。联合疗法组和化疗组确认的ORR分别为67.7%和44.4%（P<0.00001）。
联合疗法组（EV+P）显著改善了以前未治疗的局部晚期转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的疗效，相较于化疗，几乎使得PFS和OS的中位值翻了一番。安全性概括来看是可以管理的，没有新的安全信号。这些结果支持EV+P成为la/mUC的一线标准治疗。
这也就意味着迈威旗下Nectin4 ADC联用PD1抗体是必然，目前相关临床已经在开展中。
撰稿人 | 追 溯AB Antibody Research
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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