收藏 | 中药丸剂研究进展
中药丸剂作为传统剂型具有便于储存、药效持久、服用方便的特点，临床上依据药性、毒性、病性、体质、疾病等特点制成丸剂，适用于慢性病后期的临床治疗。近年来呈现出多技术联用与新工艺探索的双模式，在辅料研究、提取工艺、质量评价、干燥、微生物灭活等方面取得了重要进展。现系统介绍近５年来中药丸剂的研究进展，以期为丸剂在生产中的应用提供参考。
丸剂最早见于《五十二病方》，是由药材细粉或提取物加入适当赋形剂制成的一种圆球形剂型。“药性有宜丸者”和“疾有宜服丸者”是丸剂的两大理论，丸剂赋形剂有水、蜂蜜、淀粉、蜂蜡等，剂型有水丸、蜜丸、水蜜丸、糊丸、蜡丸、滴丸等，制备方法分为泛制法、塑制法、滴制法。随着现代检测手段的发展和制剂技术的不断改进，实验室新技术逐步应用到生产工艺上，不断促进丸剂生产创新与探索。本文系统介绍了近５年来中药丸剂的研究进展，重点阐述丸剂的药物与辅料的研究、有效成分表征方法、提取生产工艺、丸剂干燥及方案优化、质量控制。
２０２０年版《中华人民共和国药典》收载蜜丸１９２种，占成药的１１. ９％，是现在传统丸剂中最主要的辅料。蜂蜜作为丸剂主要赋形剂须熬至黏稠才能使用，是制丸成型的基础。传统炼蜜根据炼制温度与含水量的不同分为嫩蜜、中蜜、老蜜，但具体的炼制工艺和质量标准难以掌控。吴国瑞等［１］比较了水分参数与黏度参数、密度参数性状对炼蜜质量的研究后，发现水分参数受外因影响较小可直接表征炼蜜性状，近红外光谱法可对炼蜜过程中水分的变化进行动态检测，对３种炼制程度的蜂蜜快速分级。都盼盼等［２］利用正交试验对炼蜜工艺中加热时间、温度参数进行优化，在８０～１００℃加热，炼制时间９～１２ｍｉｎ效果最佳，优选的炼蜜工艺稳定可行。合坨是塑制法制丸的关键步骤，如不能及时合坨会导致丸粒过硬，影响蜜丸质量。冯欣等［３］建立蜜丸合坨过程中不同放置时间对硬度、黏附力、回复性变化的物理参数，以反映合坨过程，０～３ｈ内硬度和黏附力变化明显。高效液相色谱联用蒸发光散射检测法分析炼蜜成分发现部分柏子养心丸蜂蜜中麦芽糖含量超过５％，存在掺假现象，此法为大蜜丸的质量评价提供参考［４］。
２０２０年版《中华人民共和国药典》共收载４０余个药辅同源品种，处方中的药也可以承担赋形的作用，如甘草粉蜜汤中的蜂蜜既是辅料又是主药。辅料与处方药药效结合体现了“药辅合一”的思想，药辅合一是利用药物的理化性质替代或降低辅料的应用，是提高制剂药效与安全性的重要方式。药辅合一理论在丸剂溶出度、药效学、方剂配伍关系及比例的科学内涵探讨具有重要意义。陈剑平等［５］基于药效学模型与药辅合一理论优化了健脾益肾丸的制备工艺，将白术等５味药材单独粉碎成细粉，黄芪等其余药材制成浸膏，浸膏发挥赋形剂作用而制丸。对于浸膏的黏度，旋转流变仪可对不同黏度点的浓缩浸膏液进行表征，充分发挥主药的物理性质，将其作为黏附剂用以制备零辅料浓缩水丸［６］，将药辅合一理论实践化的同时可实现动态化表征黏度参数。李丽［７］探讨了药辅统一理论下吸湿率、吸水率、比黏度等物理参数对药辅合一分类具有重要研究价值，物理参数研究是药辅合一新药开发设计的必要环节，为科学制定质量参数提供了检验标准。
滴丸基质分水溶性与水不溶性２种。目前滴丸辅料以聚乙二醇及其混合物为主，近红外光谱法对辅料分类、物性参数的表征为药用辅料质量评价和工艺控制提供新思路。熊皓舒等［８］建立了滴丸生产过程中ＰＥＧ６０００黏度指标测量方法，并结合多元统计分析法筛选出质量缺陷的ＰＥＧ６０００，以保证滴丸储存过程的稳定性。新型滴丸辅料主要来源于混合优化选择最佳性能的方式，通过改变粒子的物理性质实现流动性、稳定性、崩解性能的优化，淀粉与木糖醇天然辅料按０.２４∶１比例混合使用作为复方丹参滴丸的新型基质，增强了单一木糖醇辅料的硬度［９］。滴丸与固体分散体、纳米乳、自微乳等中间载体结合制备了肠溶型、缓控释型滴丸，丰富了滴丸制剂功能、提高了生物利用度与稳定性。自微乳是将药物、活性剂和脂质混合物加水震荡形成乳浊液，固体分散体是指药物均匀分散在载体中包埋制成的固体中间体。王可兴等［１０］将固体分散体与自微乳释药系统相结合制备了紫杉醇复合滴丸，提高利用度的同时解决了紫杉醇软胶囊储存过久变软的问题。肠溶滴丸与缓释滴丸是在滴丸基础上改变或添加包衣材料，如布洛芬肠溶滴丸是添加了肠溶材料为１０％的聚丙烯酸树脂，改变了滴丸的释放部位与时间。李永盛等［１１］利用聚乙二醇基质分子质量越大药物累积释放量越低的性质制备了复方蟾酥缓释滴丸，确定了疏水基质ＰＥＧ４０００与亲水基质硬脂酸比例为５∶１，体外释放时间达１２ｈ，使蟾酥滴丸最大血药浓度降低的同时减缓了毒性。
滴丸剂型体积小的特性决定了药效成分必须是经过提取，通过有效成分的富集使其纯度达到９０％以上。传统的提取方法存在着步骤复杂、安全性低、耗时长、能耗高大等缺点。中药饮片粉碎与有效成分提取是丸剂制备的首要环节，对提高丸剂的内在质量和临床疗效尤为重要。超声⁃超临界ＣＯ２萃取、超声酶解提取、液固微萃取、超声微波提取、半仿生酶解提取等多技术联用在优化提取工艺方面展示了极大优势。
粉碎是利用外加能量破坏分子间的内聚力以便于制丸，同时可促进药物的溶解和吸收、加速有效成分的提取。粉碎方法分为干法粉碎、低温粉碎、湿法粉碎、超微粉碎。但纳米级粉碎会导致表面效应和量子尺寸效应使药物性能发生改变，粒子会吸附空气中的电荷破坏有效成分，药效学性质出现不确定性，毒性中药成分的溶出率增加。粉碎过程中粒子通过范德瓦耳斯力、电荷吸附作用重聚成大颗粒。气流粉碎⁃静电分散技术制备复合的超微粉体，在外加电场中产生的库仑斥力使粒子分散，且电压越高粒径越小［１２］。张前亮等［１３］研究了丹参超微粉碎饮片的物理属性表征指标测定方法及物理指纹图谱，并采用相似度分析和多元统计分析方法进行质量一致性评价，为提高丹参破壁品质和质量控制水平奠定基础。湿法粉碎提取法在液体状态或流质体状态下粉碎避免高温破坏热敏成分，此法对金银花中绿原酸提取结果表明湿法粉碎提取在提取时间与提取率方面都明显优于超声提取与回流提取［１４］。张爱丽等［１５］对海螵蛸采用气流超微粉碎并对其优化工艺。气流超微粉碎是将粒子加速到超声速后相互碰撞达到粉碎的目的，最佳粉碎压力０. ７７ＭＰａ，进料速度２２７ｒ／ｍｉｎ，超微粉比普通粉碎的粒子直径小，可缩短溶散时间。
电磁裂解是利用电磁波使细胞形成内外不一的电荷电位差，当达到极值时细胞破裂而提取的技术。王仁广［１６］建立了电磁裂解水提大黄、柴胡、黄芩相关成分的最佳工艺。微波提取是利用微波能使介电常数不同的物质被选择性加热，变为激发态使细胞破裂后再利用萃取技术提取。刘圆等［１７］建立微波法提取当归的最佳工艺为液固比１５∶１，加入５０％乙醇，微波功率４ｋＷ提取３０ｍｉｎ。低共熔溶剂是由氢键受体和供体组合成的混合物，可再生可设计被称为绿色溶剂。超声辅助提取法是利用２０～５０ｋＨｚ 的声波使提取液体不均匀撕裂，微粒间发生猛烈撞击而破裂，声波产生的热能又可加速溶解扩散。李吉超［１８］利用超声辅助低共熔溶剂法提取银杏叶中黄酮，低共熔溶剂为氯化胆碱与乙二醇摩尔比为１ ∶ ４， 提取条件为时间３９ｍｉｎ，温度６５℃，此条件提取率高于乙醇提取效果。半仿生提取法是一种模拟药物在胃酸肠碱环境下的吸收方法，发挥了混合药物与有效成分的导向分离方法。范保瑞等［１９］采用此法对夏枯草提取，将生物药剂学与整体药物研究法结合对口服药物在胃肠道转运过程的环境加以模拟。超临界ＣＯ２萃取是通过改变压强、温度使ＣＯ２处于气态和液态之间，作为无溶剂残留的安全萃取剂。郭庆宇［２０］使用超临界ＣＯ２萃取银杏内酯得到萃取时间６０ｍｉｎ，实验温度４５℃，压力２１ＭＰａ提取效果较优，ＣＯ２作为萃取剂保证了无溶剂残留，实现了萃取和分离二合一。
生产工艺中较成熟的方法为均匀设计和正交试验设计，上述２种方法在试验处理时可以取得较佳点。刘献洋［２１］运用正交试验法确定了耳聋左慈丸机械合坨过程的参数，药蜜比为１∶ ０. ４、加水量７％、制条频率比０. ９、刀具５. ２ ｍｍ、７５ ℃干燥。但正交试验设计建立的数学模型预测性较差，导致精度试验不够，不能灵敏地考察各因素间的交互作用。响应面优化法主要包括Ｂｏｘ⁃Ｂｅ⁃ｈｎｋｅｎ 设计和星点设计，通过多效应叠加以三维效果呈现优化工艺，所获得的预测模型是连续的，可直接读取工艺条件的参考范围。王翼等［２２］基于Ｂｏｘ⁃Ｂｅ⁃ｈｎｋｅｎ 响应面法以浸膏密度、基质比、滴距、滴速为参考值优化了气血双补滴丸的制备工艺。
干燥直接影响丸剂的外在品质与内在质量，常见的干燥方法有热风干燥、真空干燥、微波干燥。干燥传热过程中，热能由表入里传至丸剂内部，传质时表面水分首先汽化而后内部水分扩散到表面，传质传热同时进行。常见的干燥问题包括有效成分减低、裂纹、干壳、假干、阴阳面。当内部水分的扩散量小于表面汽化量时，内外不均匀传质使丸体表面呈现假干或龟裂现象，干燥动力学是基于介质耗能、水分蒸发量、时间对干燥速率进行计算。有研究表明Ｗｅｉｂｕｌｌ 函数模型可对不同温度、不同干燥方式的丸剂含水量、水分扩散系数、活化能、体积收缩特性进行表征，真空干燥时间短于热风干燥，降速干燥体积收缩变缓［２３］。曹秋芳等［２４］ 从玻璃化转变温度角度对丸药裂丸结壳及固体分散体滴丸的稳定性问题进行分析，调整干燥温度及载药量可避免玻璃化转变。时域反射法是一种测定土壤含水量的技术，侯晓雅等［２５］应用此法建立了实时在线测定杞菊地黄丸水分的模型，结果表明６０ ℃干燥至水分为１３. ８％，后升温到８０ ℃后继续干燥至７.８０％，再降温至６０ ℃可干燥到目标水分。石新华等［２６］ 对妇宁丸微波干燥工艺优化，当物料传输速度０. ４ ｍ／ ｍｉｎ，物料厚度６ ｍｍ，干燥温度７０ ℃ 时溶散时间、水分含量、微生物限度符合指标规定。孟建升等［２７］对红外干燥、真空脉动干燥、气体射流冲击干燥比较表明气体射流冲击干燥的山药干燥时间最短，指标成分变化少、色泽度最佳，而红外干燥的效果最差。
丸剂质量评价主要考察药效成分、体外体内溶出释放、微生物含量等。丸剂质量控制体系的技术与方法都已得到全面提升，多技术联用已广泛应用于中药制剂的质量控制。
连赟芳等［２８］ 对６批玳玳果黄酮降脂滴丸及原药药效组分群做了药效学研究，样品药效组分群的平均整体迁移相似度与原药整体迁移度相似，即滴丸药效与原料药的药效组分群相近。电化学指纹图谱法利用物质对化学振荡体系的响应度不同，获得中药电化学指纹图谱以表征中药复杂成分。王东艳［２９］建立了电化学指纹图谱法快速鉴别及辅助控制三七滴丸质量的新思路。朱纯等［３０］建立了基于三维荧光光谱法的质量识别模式，此法将光谱图三维立体化，可有效区别叠加态的不同成分谱，从而对六味地黄丸进行定性质量分析。雷飞飞等［３１］将微生物活性与药物量效关系相联系，以一段时间内微生物的生理活性及数目为参考，间接表征复方丹参滴丸主要活性成分含有量，此法可实现全过程动态跟踪检测。一测多评法是利用单个药物的有效成分建立与剩余药物含量的联系，以内在函数关系或比例关系为桥梁，测定一个成分可实现多个成分的同步表征，具有简单、精确的特点。张玲和周慧［３２］采用多点校正法建立了建立芍药苷与其余９种化合物的联系，可同时测定血府逐瘀丸活性成分。
微生物来源于原饮片及炮制加工过程，对丸剂贮存、质量稳定、临床用药安全性与有效性产生重要影响。灭菌质量从灭菌率、工艺参数、化学成分含量及药理作用、吸湿性、崩解性等方面考虑。灭菌性能测定以微生物限度检测法、生物指示剂检测法为主。常用灭菌方法有射线灭菌法（辐照、微波、超声、超高压脉冲）、化学法（臭氧、环氧乙烷、乙醇）、热灭菌法［干热法、湿热法（热压法、低温间歇灭、流通蒸汽法）］。６０Ｃｏ⁃γ 射线灭菌法具有强穿透力，可保持剂型稳定，适用于易挥发及热敏中药材，且无须灭菌后置处理。大剂量的６０Ｃｏ⁃γ 射线辐照后化学成分、药效功能与活性物质发生变化，应严格控制照射时间与辐射量，由于辐照残留检测技术还不成熟，业内还未形成统一的质量评价与检测标准。陈伟盛等［３３］对中药合理辐照灭菌剂量设定的研究表明，丸剂辐照剂量设定比实际剂量偏小５０％ ～８８％，丸剂不建议按照现行辐照标准。微波灭菌法使丸剂受热均匀，膨胀度好外观整洁光滑，可穿透至丸剂内部灭菌效果良好，电场产生的高热使蛋白质变性受热死亡，且细菌中的离子在电磁场中形成电容性结构，膜电位、极性分子结构被击穿死亡。张芳等［３４］探讨了当归微波干燥灭菌的最优工艺，当归含水量１５％、微波功率１２ ｋＷ、微波转速１０３０ ｒ／ ｓ、载样量１０ ｋｇ／ ｍ２，可降低阿魏酸的损失，达到有效灭菌目的。隧道式微波干燥灭菌机可对丸剂干燥灭菌联动化操作，以人丹丸为测试品验证了红外辐射测温仪、无级变频调速，自动微波加热组功能在隧道式微波干燥灭菌机配备的优势［３５］。常规瞬间高温灭菌会导致粉末再次板结成块，同仁堂研发的过热蒸汽瞬间灭菌技术将热蒸汽技术与瞬间减压技术相结合０. ２ ｓ 即可具有强杀效果，在减压环境中可防止药粉板结，无氧状态不产生氧化反应，对热敏性成分影响小，具有良好的灭菌效果［３６］ 。
不同类型丸剂因其辅料不同，其溶解扩散、吸收速度存在差异，丸剂的溶出与药物理化性质、粒子的大小、炼蜜程度及用量、合药蜜温、干燥程度及辅料崩解度密切相关。粒径超过临界值时，粒子不稳定导致溶出度降低。水丸存在的毛细管和孔隙使其吸水膨胀而溶散，蜜丸、浓缩丸和糊丸表层浸润后形成的稠浸层会阻止水分向内渗透。粒子在一定范围内粒径越小溶出度越大，李跃辉等［３７］对超微粉碎粒子制备的二至丸中特女贞苷溶出参数进行比较，超微粉碎与普通粉碎差异显著。叶英响等［３８］ 对不同辅料的六味地黄丸的物质释放动力学进行可视化分析，结果显示水泛丸与浓缩丸的释放最快，释放量与释放度最佳，蜡丸前期的释放曲线最为平缓，后期释放变快。张伟［３９］从干燥温度角度探讨了对丸剂溶散时限的影响，表明７０ ℃降温干燥可达到溶散时限要求。
当前是粗放式生产到精细化高标准过渡的重要阶段，丸剂生产的最新成果仍处于实验室中试阶段，涉及医用化学、药理学、物理化学、机械设备等多学科，研究具有滞后性，对丸剂加工方法进行优化改良仍需更深层次的理论探索与精细化的行业标准。药辅合一理论在方剂配伍关系、药效学的科学内涵研究、丸剂制作及质量检验标准仍处于薄弱环节［４０］。新型滴丸与固体分散体、纳米乳、自微乳、微囊体、脂质体结合提高了生物利用度，但滴丸丸重多在３０ ｍｇ左右，基质占丸重的３０％ ～ ５０％，影响了滴丸载药量，造成服用粒数较多的现象。而且目前滴丸制剂以４味以下的方剂为主，因此研究大滴丸技术能使载药量增加的同时，为４味以上方剂制成滴丸提供了可能。经典名方的开发利用度远不及日本、韩国，大滴丸对扩大组方药味数与中成药的二次开发具有重要意义。将瓜蒌薤白半夏汤做成瓜蒌薤白半夏滴丸可降低服药量方便患者服用，对加强经典名方的利用具有重要意义。辅料与滴丸的控释、速释、靶释密切相关，应加强辅料的物理参数与化学性质对滴丸功能的研究，逐步建立辅料的质量控制评价体系，促进滴丸与新剂型的结合［４１］。稳定性方面应逐步建立表面活性剂、崩解剂、抗化剂辅料在滴丸改性的探索性研究，以抑制药物分子聚集提高稳定性。糊丸蜡丸类似于现代缓释剂型的亲水性骨架制剂与生物溶蚀型骨架制剂［４２］，可减弱毒性或刺激性药物的不良反应，在丸剂中发挥了特殊作用。丸剂制作中加入蜜蜡、猪脂肪及动物内脏等作为疏水性辅料可媲美现代纳米乳技术，纳米乳是一种不稳定的热力学系统，仍然存在一定缺陷。现代缓释技术与传统疏水性辅料的横向比较研究缺乏系统深入探究。此外蜡丸传统辅料蜂蜡具有价格偏高的特点，新型替代性辅料未见显著成果，蜡丸的释药机制也未见深入研究。目前蜡丸的市场占有率极低，蜡丸作为传统缓释性丸剂具有重要地位，完成蜡丸现代化转型是丸剂需要突破的重点。蜜丸包装中的蜡壳由石蜡等材料混合制成，具有防腐防虫防潮解的作用，但蜡壳从原油中提取具有不可再生性。应着眼于去蜡壳化研究，将胶囊制剂的囊皮材料与蜜丸相结合，利用淀粉、纤维素、水溶性多糖等新型材质，以包衣化处理为手段达到防腐防虫防潮解的目的。在现代技术应用方面，全方位立体化探究对丸剂现代化具有重要意义。在药物粉碎提取方面，超细化处理与多技术联用提取已经成为新的趋势，应当综合不同药物的理化性质，利用响应面分析法选择最佳的温度、压强、辐射、声波、磁场等参数，对药物粉碎提取工艺进行研究，首先按照药材理化性质进行分类细化以方便研究。中药超细化处理的药粉体学参数研究对于制剂的稳定性及利用度也会产生影响，处于超细化粉碎过程中出现的有毒成分溶出度增加，药效学改变及微环境中药粉去静电化处理仍须深入探讨；大部分中药都是植物药，提倡酶解法作为提取的第一步以高效安全地提高提取率，然后在利用电磁裂解、超临界萃取、超声微波提取、旋流提取法、加压逆流提取等方法优化提取工艺的组合方式，最大程度保留原有药效，高效快捷地提取高浓度的有效成分。以上提取方法已经广泛应用，但仍缺乏规范化提取指南。此外，中药絮凝分离技术与膜提取分离技术应用较少，二者可作为联合技术使用，絮凝分离将不稳定的微粒成絮团状沉降后，再利用膜提取分离技术，利用分子量差异及电荷性质不同而达到分离目的。中药絮凝分离与膜提取分离技术联用适用于热敏性物质。近几年兴起的半仿生提取技术从生物药剂学角度出发，模拟口服药物经胃肠道转运吸收的环境，采用导向分离方法，将活性成分与单体成分的含量作为指标，与靶向丸剂方向一致。干燥工艺除了目前应用较多的技术联用外还可借鉴其他加工方法，如冷冻干燥、热泵干燥、气体射流冲击干燥等。喷雾干燥、冷冻干燥适用于含热敏性药物的丸剂，低温下蛋白质、维生素不会发生变性，热敏性成分不挥发，而且微生物会失去生物活力。热泵干燥利用热泵的除湿加热循环系统，以相对温和的干燥方式干燥，可改善裂壳、阴阳面问题。气体射流冲击干燥的换热系数比一般热风换热系数要高出一个数量级，可有效提高干燥效率。在丸剂的生产效率方面，如何将粉碎灭菌、干燥灭菌相结合必将成为一个新热点。
多技术联用目前仍局限于丸剂生产这一步骤，应逐步建立起由点到面的饮片加工、丸剂生产、质量标准控制、疗效和安全性评价，多技术联用的串联研究为丸剂的现代化转型提供有力的支撑。随着中药丸剂工艺理论和实践的逐步完善，丸剂必将具有更为广阔的发展空间和应用前景。
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撰稿人 | 刘立伟、崔鑫、路宁宁、吕佳杰、范逸品、于大猛
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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