盘点：生物仿制药命名历史与规则

哥哈骎 2023-07-17

生物仿制药的非专有名（nonproprietary name）中，除了标识活性成分的非专有名之后，还存在着四个看上去毫无瓜葛的后缀字母。例如超级重磅炸弹修美乐（Humira®）的第一款上市生物仿制药Amjevita™，他的非专有名就是Adalimumab-atto。前面是Adalimumab阿达木单抗，那么atto的后缀又是什么作用呢？

图片来源：Amjevitapro.com

简短来说，atto这个后缀区分了生物仿制药产品（即AmjevitaTM）和参考生物制剂（亦称参考产品，原研生物产品等，即Humira®）。Atto后缀提醒医师和使用者，此阿达木单抗非彼阿达木单抗，尽管从分子角度看是一样的，但是两款产品并不相同，不能像小分子原研药和仿制药之间那样划等号。

生物仿制药的命名规则，在过去的几年间发生了一些演变。在了解生物仿制药命名之前，有一个原则需要搞清楚，即生物仿制药不一定可以与参考产品（品牌生物制剂）互换。尽管两者之间不具备临床意义上的差异，但与小分子仿制药与原研药之间的关系不同，生物仿制药与品牌生物产品之间的关系并不一定是“可互换”（interchangeable）的。获取“可互换性”（interchangeability）的生物仿制药，只是这个团体中间的一小部分。

生物仿制药因为源自活细胞，因此尽管在分子结构上与参考产品相同，并且在临床效果上没有差异，但仍然可以存在诸如免疫原性等辅助作用上的差异。与小分子仿制药不同，生物仿制药在制造和稳定性方面与参考产品存在差异，就连不同的生物仿制药之间也存在不同。考虑到这些可能导致药物存在差异的因素，即便在活性物质名称的选择上，也需要将它们特别标注，避免药物选择上的错误，同时保证在跟踪记录药物不良反应的pharmacovigilance（药物警戒）中区分彼此。因此对于生物仿制药的命名，FDA规定了“核心名称（core name，指活性成分的分子名称）”加“四位字母后缀”的方式。注意，药物警戒是FDA强调的重点。

FDA 批准的第一个生物仿制药是艾滋病药物非格司亭（Filgrastim）产品 Zarxio®，该产品于 2015 年 3 月授权给Sandoz。当该产品获得批准时，它的命名采用了在非专有核心名称“非格司亭”后面缀上“sndz”这样的“占位符”，即Filgrastim-sndz。Sndz的词源非常明显，对应的就是Sandoz。当时对于生物仿制药的命名规定仍然在探讨之中。尽管针对Zarxio®的后缀名还有其它提议，但“-sndz”与《公共卫生服务法》第 351 节中的任何内容都不冲突，符合美国 (USAN，United States Adopted Name) 指导原则的法案。其整个衍生名称Filgrastim-sndz在本质上仍然被认为是非专有的。

图片来源：Zarxio.com

但生物仿制药命名规则到了2016年就发生了变化。引发规则变化的生物仿制药是消炎药Remicade®（infliximab）的生物仿制药Inflectra，后者是原研生物产品Remicade® 的第一个生物仿制药，制药商为其指定了infliximab-dyyb的名称，其后缀dyyb看不出有任何指代意义。

图片来源：Vinmec

情况的变化来自于FDA在之前的2015年8月份发布的《生物制品的非专有命名》（Nonproprietary Naming of Biological Products）指南草案。

指南详细规定

该指南指出，生物仿制药后缀应该符合以下条件：

· 有4个小写字母

· 独一无二

· 没有实际意义

后缀选择应该避免以下情况：

· 后缀产生了宣传暗示，例如在安全性或有效性方面做出虚假陈述（这与药物商品名的原则一致）

· 包括临床实践中常用的缩写，这可能导致后缀名被误解为处方或医嘱中的东西

· 包含由 USAN（United States Adopted Name）理事会指定的任何原料药名称或核心名称

· 与当前上市产品的名称相似

· 和其它产品的后缀名称相似

FDA与2017年1月将此指南草案最终定稿，并在后缀命名中增加了几条要求：

· 后缀应该是 4 个小写字母，其中至少 3 个不同

· 非专有

· 用连字符与其核心名称连接

· 没有限制其使用的法律障碍

后缀不应：

· 除了将后缀附加到核心名称的连字符外，还包括数字和其他符号

· 类似于当前销售产品的名称

· 暗示许可证持有人的名称（例如Filgrastim-sndz中的sndz明显暗示了Sandoz）

作者有话说

这些附加要求的目的是防止后缀造成不必要的混淆，从而导致用药错误。这看上去是小事，但后缀与另一种药物名称造成的混淆所导致的用药错误，无论是给药途径还是给药间隔，抑或更大的错误，所造成的后果有可能是无法弥补的。这些要求还可以防止像“-sndz”这样的后缀用于产品命名。同样，只有 2 个不同字母的后缀，例如2016 年 8 月获批的依那西普（Etanercept）的生物仿制药Erelzi （etanercept-szzs）的后缀“-szzs”，也将扔入历史的故纸堆中。

新指南出台后的最初阶段，决策者决定将这些规则也应用于已经上市的生物仿制药，即Filgrastim-sndz这样已经正式使用的名称属于“私搭乱盖”，必须进行更改。但这个决定毫无争议地引发了争议。2019年3月，该“追溯”性要求被废止，已上市的不符合现行规定的生物仿制药名称得以保留。理由是，如同其它的任何更名一样，药品的更名可能会引发混乱，包括产品错误陈述和医疗保健系统的成本增加等，这与命名规则“正本清源”的目的背道而驰。因此FDA顺应民意地表示，对于已经产生的上市生物仿制药的命名“既往不咎”，但指南出台之后，所有的生物仿制药命名都必须遵守这些规则。不仅如此，FDA还要求Originator Biological Product（原研生物制品）也要遵守这些规则。例如2021年6月获批的治疗阿尔茨海默病的AduhelmTM (Aducanumab-avwa)、2023年3月批准的针对极其罕见的高胆固醇的幼儿患者的EvkeezaTM (Evinacumab-dgnb)、2020年批准的针对成人偏头痛的预防性治疗的VYEPTI™（eptinezumab-jjmr）等，这些原研生物制品的核心名称（core name）后都附带了连接符和四位后缀小写字母。

图片来源：FiercePharam, GoodRx, Vyepti.com

欧洲对于生物仿制药的命名采取了不同的策略。欧洲药品管理局 (EMA) 于 2019 年 10 月发布了一份文件，概述了生物仿制药在欧盟的作用和监管。在这份文件中，EMA 表示，出于药物警戒目的，将通过商品名（trade name）和特定批号（batch number）跟踪产品。具体来说，“药物必须通过商品名和批号来区分，这对于市场上存在多种同名（国际非专利名称，INN name）药物的情况下尤为重要。这确保了根据欧盟对药物不良反应报告的要求，如果出现任何产品特定的安全性（或免疫原性）问题，可以正确识别药物。”

例如上文提及的Humira®生物仿制药AmjevitaTM, 其非专有名为Adalimumab-atto，但这是它在美国的叫法。AmjevitaTM早在2018年就在欧洲上市的的亲哥，不仅没有atto的后缀，就连商品名也有所不同，叫做Amgevita®。它也反映了FDA和EMA这两大监管机构，对于生物仿制药命名的不同规定。