要上市，先变更，CAR-T变更新政解读

张长风博士 2023-06-30

随着细胞治疗商业化时代的到来，越来越多的企业步入确证性临床或报产上市阶段。而这一阶段中，工艺变更及可比性研究正在逐渐成为监管侧与企业侧的核心交锋点。国家药监局一直着力完善细胞治疗相关法规与指导原则。此次药审中心（CDE）推出《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》（下文以“《CAR-T变更研究》”代称），正是针对这一问题量身定做的药方。鉴于此，本文以《CAR-T变更研究》政策为主线，辅以笔者亲历的实战案例，对细胞治疗产品药学变更这一问题进行剖析，以供业内同行参考与交流。

为什么CART的药学变更无法避免？

《CAR-T变更研究》政策的推出，除了历史偶然性，更多的是历史必然性。

无论是笔者曾深度参与的全球首款CART产品Kymriah，还是目前我国已经上市的2款和正在报产的4款CART产品，均在IND阶段或上市后发生过重大药学变更，并且都产生了巨大且深远的影响。重大变更发生率为100%，这个数字意味着，对于一家CART企业，我们不需要考虑变更会不会发生，只需要考虑变更何时会发生。换句话说，如果一家CART企业从未碰到变更相关问题，那只能说明这个企业走的还不够远。

变更无法避免是CART本身的新颖性以及行业缺乏经验的共同结果。目前业内比较常见的biotech型企业，无一不是在成立初期依靠少量人员与较为简易的生产车间开展工作，直到获得IND批件或IIT临床数据等成果后，才有意愿和能力去招募专业人才以及扩建产能充足的厂房。CDE的一位部长就曾一针见血的指出：

“开展CAR-T细胞研发的企业，绝大多数是创新型企业。这类申请人从事药品研发时间短，很多企业第1 个产品就是CAR-T 产品。这意味着从事CAR-T研发的企业缺少药品开发研究经验和具有相关经验的人才。”

这种缺乏经验与相关人才的发展模式，本质上就是“摸着石头过河”，难免深一脚浅一脚，甚至踩空了呛口水也不稀奇。这种情况下，重大变更的发生也就在所难免了。

药学变更的最佳时机和最不利时机分别是什么时候？

变更发生的最佳时机是早期临床（I期）阶段，而不适宜的时机则是确证性临床（II期）阶段。说白了就是临床开始的越早期，变更所带来的代价越小。

不过，变更这个事情很多时候也不是完全由企业所决定的，而极大程度上取决于外部因素。例如，很多企业在拿到IND批件的那一刻，就会因为CDE的要求（一般称为“留作业”）而开展变更。例如将质粒的抗性基因从β-内酰胺换成卡那霉素就是很常见的一个变更。如果临床开展不顺利，例如注册临床疗效不如IIT临床（这在CART类产品中非常常见，包括最基础的二代CD19 CART），企业也往往会首先考虑从工艺角度提高产品质量，这又带来了变更。

虽说确证性临床（II期）不适宜发生变更，但有时也避免不了。例如，全球第一款CART产品Kymriah就在确证性临床阶段发生过重大变更。宾夕法尼亚大学开展Kymriah的II期临床B2205J时，同阶段还在发生宾大向诺华的技术转移，其中同时包含了场地变更和工艺变更。宾大与诺华虽然都知道此时不宜开展如此重大的变更，但事情已经走到这一步了，也只有硬着头皮上。《CAR-T变更研究》政策中提到， “原则上，应在确证性临床试验阶段开始前完成重大药学变更” 。这里的“原则上”三个字就用的非常精准。

不过，变更发生的越晚，付出的代价也就越大。宾大开展的II期临床B2205J最终仅被FDA认可为次要临床（secondary study），最终Kymriah上市时的关键临床（pivotal study）是之后诺华另做的二期B2202（ELIANA）。如果B2205J可以被认可，Kymriah的上市时间还能更早。这就是因为变更而付出的代价。

图1. 宾夕法尼亚大学为Kymriah开展的II期临床B2205J（内部编号14BT022）

药学变更的具体该怎么开展？

《CAR-T变更研究》政策中明确的提出了变更流程，具体可以分为三步：①制定变更计划；②评估变更事项；③实施可比性研究。最终的目的是要证明“ 变更不对产品产生任何不良影响 ”。

具体执行变更时，最常采用的策略是头对头对比和历史数据对比。头对头对比主要是单采血等分配对研究，也就是将一份单采血分为两半，分别采用变更前、后的工艺进行生产，或在新、旧厂房中进行生产。单采血等分配对的主要目的是消除供者个体差异（例如年龄、性别、健康状况等）对CART生产带来的影响，因此是《CAR-T变更研究》政策中最为推荐的研究方法，并且应尽量采用患者细胞进行研究。

历史数据对比主要是作为头对头对比的补充，或者在头对头对比不具有可行性时采用。

变更不可预期，为什么要制定变更计划？

《CAR-T变更研究》政策中花了大段篇幅来描述变更计划，并再三强调企业应“ 提早制定CAR-T产品变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对产品研发进程的影响 ”。不过，对于CART类产品的变更计划，企业应辩证的看待。

一方面，CART类产品是很难进行有计划的变更的。如前所述，CART本身具有很大的创新性，而CART行业又缺乏经验。在这种情况下，想要准确预测可能发生的变更并提前制定计划，本身就不太容易。以外，还有一个很关键的问题，就是CART的关键质量属性（CQA）的复杂性（下文专门讨论）。

另一方面，CART产品变更难以预计的情况CDE是了解的，但依然要求企业去做变更计划。这是因为变更计划是应该做的事情，不能因为难做就不去做。或者说，正是因为变更难以预计，所以才更应该认真仔细的做变更计划。譬如预算，尽管知道有些花销是无法预计的，但还是要做预算。如果真的出现计划外的大笔花销，到时候再根据情况申请追加预算即可。变更计划也是一样的道理。

变更事项的重要程度该如何评估？

《CAR-T变更研究》政策中提到的 变更评估主要遵循两个原则：1）变更程度；2）距离最终产品的远近。 变更程度越大、距离终产品越近，则变更越重大，企业要做的工作和付出的代价越高昂。

例如，同样是磁珠变更，从Dynabeads微米磁珠换成美天旎的纳米磁珠，其变更程度就大于把Dynabeads换成国产微米磁珠。终产品距离方面，细胞冻存方法的变更就大于单采方法的变更（单采血距离终产品更远），CART培养基的变更就大于慢病毒293T培养基的变更（慢病毒距离终产品更远）。至于质粒工艺相关变更，由于距离终产品非常远，所以一般很难被认为是重大变更。但也有特例。《CAR-T变更研究》政策中提及的唯一一个终极重大变更（CAR序列改变）就发生在质粒环节，也就是“ 如果CAR元件的氨基酸序列改变，建议按照新产品进行研究与申报 ”。其实，这种情况已经不能称为变更，而是另一个产品了。

怎样实施可比性研究？

《CAR-T变更研究》政策中提到的 可比性研究分为两类，1）自身研究；2）连带研究 。

自身研究主要是局限于变更本身的，比如某个工艺步骤或某种原材料。例如，如果单采程序发生变更（比如医院引进了更新款的单采机），自身可比性研究主要关注的就是单采这个过程，具体包括单采耗时、白细胞收集量等。只要新款单采机能做到多快好省，那变更一般都能通过。

但是，由于CART类产品的新颖性，很多工艺步骤之间存在着千丝万缕的联系，并且有些联系可能还未得到阐明。例如，新款单采机可能会引起单采血内部某些细胞亚群比例的变化，这种变化可能会影响后续的操作（例如血小板含量会影响后续步骤Ficoll离心的效率）。这时候，只局限于单采的可比性研究就不能全面反映问题，而需要连带的对相关步骤、甚至是整个CART生产流程以及质量属性进行可比性研究。

连带可比性研究在CART变更中非常普遍。《CAR-T变更研究》政策就提到了一个很好的例子。对于病毒工艺变更，如果“可能影响到载体的纯度、杂质和生物学活性时，就要开展CAR-T细胞可比性研究”，这就是慢病毒连带到CART的情况。

这种连带的最终极情况，就是工艺变更连带到额外的非临床或临床研究。这种情况往往是由于CART的CQA缺失导致药学研究难以反映临床情况所引发的。例如，在Kymriah的IND期间，就多次因为工艺变更（例如细胞培养添加的白介素从IL-2换为IL-7/IL-15、增加CD25阴选等新工艺步骤）在当时的研究水平下实在是难以评估其影响，而被FDA要求进行额外的临床研究。《CAR-T变更研究》政策中也明确指出，“ 现阶段CAR-T产品的质量属性与安全性及有效性之间的关系仍未充分建立，如果变更风险较高……可能需要进行非临床和/或临床桥接研究 ”，其监管思路与FDA可谓异曲同工。而这种额外的临床研究一旦出现，企业所付出的代价就会非常大，所以应该极力予以避免。

CAR-T类产品常见的变更情况都有哪些？

《CAR-T变更研究》政策开篇就指出，“ 生产场地新增/转移、基因修饰系统工艺变更、生产用原材料更新换代以及分析方法的优化 ”是最常见的四大变更事项，更是对多种可能出现的变更情况进行了举例。在此整理并列表如下（实际案例一项为笔者添加）：

CART类产品的CQA有什么特殊性？

关键质量属性（CQA）对变更后的可比性研究至关重要。原则上说，CQA是可比性研究最主要的验收标准。因为判断多批产品是否可比，主要就是看各批次的CQA是否基本一致。但是，这个情况在CART类产品中往往并不适用。

CART类产品很难确定CQA，尤其是有效性相关的CQA。这一论断的最好例证，就是无论是FDA还是CDE，至今都没有在CQA方面给出任何确定性结论。CQA难以确定的原因比较复杂，但结果却很清楚，就是现有的CQA加在一起也难以反映临床疗效，即使是Kymriah这种已经上市多年的产品（图2）。换句话说，CART类产品的药学和临床评估是脱钩的。生产上判断为高质量的优质批次，在临床上可能根本就无效。

CDE对CQA的问题是完全了解的。《CAR-T变更研究》政策中多处提到，“ 现阶段CAR-T产品的质量属性与安全性及有效性之间的关系仍未充分建立 ”、“ 目前CAR-T产品的关键质量属性仍在不断完善中，其与体内安全性和有效性之间的关系尚需积累更多研究数据 ”。此外，还以模糊和隐晦的方式提及，CQA以外还存在着某些重要质量参数，并用“扩展的质量属性”、“其他质量属性”等词语来指代。

关于CART类产品CQA的特殊性及形成原因，可参考拙作 《细胞治疗产品在商业化阶段如何确定关键质量属性（CQA）》 （点击标题查看）。在此不再赘述。

图2. 全球首个上市的CART产品（诺华的Kymriah）的CQA列表

整个政策一共出现过几次“原则上”？

两次。

第一次是在变更时机的章节， “ 原则上，应在确证性临床试验阶段开始前完成重大药学变更 ”。这一情况之前已有提及，在此不再赘述。

第二次是在质量标准限度变更的章节， “ 原则上，质量标准变更不应导致产品质量控制水平的降低 ”。这里的“原则上”是有缘故的，其根源还是CART产品CQA不明确，因此部分质量标准（尤其是有效性相关项目）有可能存在质量标准制定偏严苛的情况。白血病小女孩Emily Whitehead的主治医生Stephan Grupp博士就多次公开呼吁应放宽CAR-T类产品的质量限度，并在顶级学术期刊上撰文要求调低Kymriah的某些放行标准（图3）。最主要的是，当Grupp博士通过individualized IND、同情性用药等监管途径合理合法的让自己的患者用上了“不合格产品”后，大部分患者依然获得了很好的临床疗效。这其实就说明了这些“不合格产品”其实是合格的，只是质量标准过于严苛了。

不过，这条规则很容易被滥用，因此监管机构对其会非常慎重。因此，除非有非常确凿的依据，否则企业不应过度考虑如何放宽质量标准，尤其是安全性相关的质量标准。

图3. 白血病小女孩Emily Whitehead的主治医生Stephan Grupp博士发表文章，呼吁放宽CAR-T的细胞活率相关放行标准

新政策本身还具有什么意义？

《CAR-T变更研究》政策的推出，意味着CART相关的政策法规建设进程，正在趋于完善。

我国监管部门对CART类产品的监管历史，主要可以分为3个阶段。在最初阶段，对于CART这个药品“异类”，相关信息晦暗不明，可借鉴的经验也少，监管力度是比较弱的，很多情况往往是企业侧和监管侧商量着来。随着行业发展，监管理念逐渐形成，综合性法规开始出现，其中的代表就是2017年颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）。之后，随着“中国药品监管科学行动计划”的启动，监管日趋完善，法规走向细化，从综合性法规延伸到药学、非临床、临床各自的法规，甚至进一步延伸到某一领域的某个具体问题的针对性法规。《CAR-T变更研究》就是在这一时代背景下应运而生的。

变更研究这个话题，重要吗？当然重要。真的很重要吗？其实也未必。

变更研究再重要，也不过是药学研究中的一个分支，甚至都不能算是最重要的分支。而当我国的法规已经延伸到一个领域的各个分支，那无疑意味着对于这个领域的法规体系建设已经趋于完善，整个行业的监管工作正在走向成熟。2016年前CART领域“无法可依”的问题，也将迎来最终的解决之道。

小结

细胞治疗类产品的出现对监管和被监管方同时提出了挑战。目前，我国监管机构已经充分认识到了细胞治疗产品的特殊性，并针对性的制定了多部政策或指导原则，以更好的适应行业需求、促进行业发展。对业内公司而言，对政策法规的系统性解读可以快速捋清监管要求，为自家产品制定清晰的开发计划，并在实际工作过程中做出正确的决定。

特约撰稿人 | 张长风博士
来源 | 蒲公英Ouryao
编辑 | Jamie
责任编辑：胡静审核人：何发

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