ADC不是下一个“PD-1”
2023年开始，身处美国东海岸的某Biotech的BD负责人经常能接到国内的“越洋电话”，邀请他应聘一些药企ADC的“BD head”。而今年中国Biotech和国外大药企的合作，几乎全都扎堆在ADC领域。
5月12日，礼新医药宣布与阿斯利康就LM-305项目达成全球独家授权协议。这是今年第19笔达成的中国药企license out的案例，也是第8笔ADC相关的交易。2022年中国和国外达成的ADC交易也是8笔，而仅仅今年上半年就已经跟去年全年总量打了个平手。
去年，都认为在中国扎堆研发的ADC是下一个PD-1，泡沫泛滥。
但没想到今年跨国药企集体来中国扫货，国产ADC反而有更快变现的趋势。而且，相比当年的PD-1，ADC的大买家们选择的临床阶段更往前，布局ADC的决心一览无余。
2019年，ADC领域中的明星DS-8201数据一鸣惊人，上市后很快成为年销量超过10亿美元的“重磅炸弹”，有望接棒“一哥”T-DM1。
其实，早在DS-8201之前，大家都知道ADC领域的临床潜力大、差异化程度高、适应症广，直到DS-8201的落地，很多跨国药企才真正把这类产品开发提上日程。比如，AZ、罗氏、武田、GSK齐出动狂买，跨国药企们用迅速补货，来弥补已经错过的时间。
而补货的主战场在近年来创新药蓬勃发展的中国，谁都希望自己能从这块化工“富矿”中找到下一个DS-8201，“对于跨国药企来说，这是在花小钱刮彩票，”东方富海投资人张智星形象地比喻。
几千万美元的首付款，对于跨国药企可能是九牛一毛的“小钱”，对于可能会有融资风险的国内Biotech来说却是“快充的快乐”。这股热潮也迅速在投资界传开，一位非ADC领域的科学家哭笑不得地表示，甚至有投资人让他牵头成立一个Biotech，快速做出一个ADC迅速卖给大药企变现。
ADC会成为下一个PD-1吗？业内广泛认为，ADC的领域更加广泛，即便同一个靶点，也能做出差异性，并不存在PD-1靶点扎堆、同质化的风险。
但毫无疑问，当资本不遗余力的快速制造ADC时，泡沫已经出现。
2023年，ADC领域是一级市场寒冬中的为数不多的暖意，在出海中的“变现”，让投资者直接看到了其可观的回报率。而上半年在BD出海领域扎堆的ADC交易，又聚焦了对BD这一领域的关注，不仅ADC热，“相关的BD岗位”也热了起来。
但这不代表什么趋势性的改变。在一些BD业内人士看来，一桩跨境交易的谈判时间往往较长，虽然一些ADC交易的成交时间集中，但可能只是几个不同时间开始的deal，恰巧在同一时间结尾，“总的来说，不是ADC领域又出现大的变化，本质还是有好产品出现，才会有跨国deal。”
ADC兼具了靶向单抗（antibody）的特异性和化疗药（payload）的肿瘤杀伤能力，通过一个连接子（linker）偶联组成。这构造不是什么新概念，国际大买家们偏爱ADC的原因，在于已上市的品种（DS-8201）证明了其想象力——成药性好，临床表现佳，且商业前景明确。ADC具有泛癌种治疗的潜力，适应症广泛，一旦有新的ADC概念能落地，这种药搭乘跨国药企们的商业化能力就能迅速在全球插遍旗帜。
所有有实力的买家都登上了BD的舞台，寻找DS-8201后的新ADC。同一赛道容纳不下太多选手，谁能相对早谋得新“明珠”，谁就能在这场ADC的竞赛中获得优胜权。
截至发稿，今年ADC相关交易金额总高的是映恩生物和百力司康。这两家公司的ADC都是作用于HER2靶点，前者总交易金额接近17亿美元，后者总交易金额或达20亿美元。映恩生物的ADC卖给了BioNTech，百力司康的ADC卖给了卫材，礼新医药的ADC卖给了阿斯利康。
买家们都是跨国药企，相对应地，卖家们都是中国年轻的Biotech。比如上文中举例的映恩生物、百力司康和礼新医药均成立在2017年-2020年之间，除了运营模式外，它们BD模式与国内首批创新药企不太一样。
“内行看门道”，在license out的BD交易中体现得淋漓尽致。受制于商业机密影响，很多具体的临床数据不公开，因此外界会从交易金额来判断含金量。
第一个判断指标是首付款。
卖家一出手就没有回头路，这足以评价这桩交易在卖方心中的价值，因此，首付款是license out交易中是行家最为看重的一个指标。
今年上半年ADC的license out交易中，已公开的最高首付款出自于映恩生物与拜恩泰科的deal，首付款1.7亿美元，这个案例也成为BD人谈论的焦点。
“映恩的创始人曾经做过投资人，见过市面，在把握公司方向上有经验，”一位资深业内人士表示，朱忠远胆子大，敢于冒风险做投资，他选择了在美国做临床，投入多，但总的效率也高。据公开资料，映恩生物的创始人朱忠远曾有十余年投资经验，参与过数十个医药领域的项目，在产品立项、团队搭建、融资等方面有不少经验，也许正因如此，被BioNtech看中的DB-1303，从立项到获得美国FDA临床批准，仅用了13个月的时间。
第二个指标是交易总金额。
由于总金额可以玩一些“花活儿”，最后往往解释不一、兑现时间长、变数大，因此，交易总金额反而没有首付款的指标意义大，但也是BD业内会重点关注的指标。
2017年，百力司康成立，两位创始人一位是抗体药背景，曾经从业于AZ和BMS，另一位创始人是化药背景，刚从卫材出来，他们在寻找新药研发的方向。这时，国内PD-1内卷大局已定，虽然当时支付天花板还未显现，但作为新成立的药企，再去做一个单靶点的免疫治疗，已经大概率没有什么竞争力。
所以，成立相对较晚的药企，“看清形势”也就比较早，一上来就把研发管线定位在ADC等较新的领域，避开了红海领域，沉没成本小。而且，它们看上去也没有直接“发育”成Biopharma的野心——起码现在，它们走的是卖权益的路子。
除了少数的几个交易，今年ADC交易虽然累计金额不少，但单个来看盘子都不算大。有一药企BD负责人认为，从综合情况来看，“总体价格有点偏低。”
交易价格，是双方谈判的结果。从跨国药企来看，它们有成熟且成体系的BD流程，它不会因为选择众多，就更改自己的购买策略。“大公司表面要做deal，因为他们有业绩压力，但是同时他们也会变得很谨慎。”一位在美国的BD人士表示，这些年来，由于在基因项目中碰了一些南墙，跨国药企变得也谨慎了些。
在他看来，跨国药企内部有较为成熟的BD战略，方向确定性高，投机性低。除非业内发生大的变量，否则不会突然做出重大改变。
在追求投资回报率的前提下，即便中国的ADC扎堆出海，大药企的“扫货”策略还是稳健的，“跨国药企BD时还是看核心临床数据，不会因为中国的ADC货量大，就盲目压价扫便宜货；也不会因为看到某个ADC早期数据不错或者基础研究扎实，就冲动，给一个很高的价格，对于行业发展的方向，它们不会跟风，是谨慎乐观的。”
但在医药投资寒冬，一些国外的中小型药企，在引进项目时，会更在意谈判的价格。而一些中国Biotech目前面临融资难题，急于变现，这也使得一些Biotech报价较低。“从谈判策略来说，如果你报价低，我不可能再抬高价，”以上药企BD负责人表示。
国内目前做ADC的Biotech比较多，不同靶点的ADC都有，所以跨国药企就有好东西可以挑，“有空间以较好的价格买到临床前期、表现又好的ADC产品。”
为什么是中国的ADC集结出海？从一个具体的案例中能看出整个脉络。
其中，百力司康的HER2 ADC卖给卫材这一案例，一度让业内人士有点“看不懂”。
“做HER2的ADC已经很多，如果说它有什么差异化，能有多大呢？”一家Biotech的BD负责人直言，他和身边同行都有点小惊讶，也讨论过这个案例。从BD人的经验出发，他提出了一个可能的逻辑，“除了数据好，也许卫材和百力司康之前有合作过，双方有信任，现在继续探索合作。”
“百力司康和卫材曾经有过合作，卫材看中它的设计独特”一位业内人士表示，百力司康于2018年曾经从卫材手中买过Eribulin-linker payload，也就是化疗药艾立布林在修饰后作为payload。“此后，卫材自己也将这个Eribulin-linker payload给自己的ADC用，而如今又从百力司康手里买回来，估计是数据不错。”
在Biotech寻找新方向的同时，国内的投资人们也在寻找除了PD-1以外的新标的。2016年，一位投资人注意到ADC整个领域，他收集了许多资料，这些资料给了他一个信号：ADC技术平台非常有潜力，将PD-1之后的新治疗浪潮。
ADC的概念早在百年前就已经提出，但在这位投资人开始介入这个领域时，最成功的ADC药物只有罗氏的T-DM1
，这是第二代ADC，在2013年获得FDA批准上市，直到2022年，T-DM1仍然是全球销量最高的ADC，全年营收21.8亿美元。
在医药界，年销售额超过10亿美元的药物便被誉为“重磅炸弹”，ADC这样一个黄金翻滚的赛道，却被除罗氏外的诸多跨国药企集体错过。跨国药企都曾想在ADC的道路上折桂，但却纷纷折戟，在T-DM1诞生后，很多药企的路线顺着T-DM1往下做T-DM2、3……，这些靶点的表现却不尽如人意。于是，跨国药企们要么搁置了这个赛道，要么进度缓慢，除了第一三共。
在T-DM1时代，人类对ADC设计方向的主流理解是“更高的毒性，更小的DAR（药物-抗体比例，Drug-Antibody Ratio）值”，结果都杳无音讯；只有第一三共选择了“更高的DAR值，更稳定的Linker”，怀着必败之心孤军奋战，没想到却成功了。2019年，第一三共的DS-8201上市，耀眼的数据成为一个里程碑，将ADC的临床效果推向另一个等量级。
更重要的是，DS-8201的成功证明了其更看重Linker+Payload的道路走通了，这条道路需要强大的化药能力，这几乎正中中国药企的红心。
“ADC药物既要尽可能减少毒性小分子的脱落以免毒性过强，同时在进入肿瘤之后，又要释放毒性小分子消灭肿瘤细胞，要达成两个目标的平衡，取决于Linker的设计水平”，以上投资人解释，中国化工产业链完整，化药研发能力强大，基础条件原本就适合ADC药物，一些Biotech一开始就选择了ADC，在DS-8201出现后，更多的中国Biotech也加入进来，“虽然比DS-8201晚了几年，但国内的ADC管线也算迅速跟进，并且速度全球领先”。
因此，跨国药企们集体错过的时间，被内卷的中国的Biotech补上了。2019年以后，跨国药企没有时间再去选择重新建平台、找分子管线、上临床，“它们开始在全球扫货，刚好中国的大量ADC早期管线就摆在货架上，这就是大的逻辑”。
回到2018年的国内，以上投资人在整个ADC领域扫描寻找有潜力的Biotech，这时候他注意到百力司康，因为这家小公司“居然”说要做T-DM1之后的新一代ADC。
其时，国内PD-1大分子药的声势如火如荼，很多人没有注意到卫材的小分子药Eribulin（艾立布林）即将在国内上市。
这是一款新型化疗药物，百力司康的创始人注意到了它，他曾经为Eribulin做过研发工作，认为Eribulin作为化疗药效果突出，如果使用成药Eribulin作为payload，一旦成功，则有可能打开ADC的治疗窗口。
之后，百力司康沿着这个思路做了下去。在成立后，它从卫材license in了Eribulin，两家公司从此建立了联系。百力司康加入Eribulin做ADC，卫材一直在跟进百力司康的临床数据，在看到初步的临床数据后，卫材认为百力司康的ADC有克服DS-8201耐药性的潜能。
买到DS-8201之后的新ADC，这对任何跨国药企都有巨大吸引力，于是，卫材主动向百力司康发出了要约。
卫材与百力司康的交易，是跨国大药厂买进中国小Biotech ADC权益的典型案例。当已经证明其具有巨大临床价值的ADC，却被跨国药企集体错过，它们需要买管线补上ADC布局短板，在全世界寻找DS-8201之后的产品；中国化工背景适配国产ADC的研发，再加上中国的Biotech们强大的出海意愿，这几点因素共同造就了国产ADC领域的出海热潮。
从药物机制角度出发，业内普遍的观点是，ADC不会成为下一个PD-1。
“最“卷”的时候，曾经有几十个PD-1同时报IND（新药临床试验），”陈松之（化名）是美国一家药企的研发负责人，他没有经历过PD-1在国内“内卷”的时代，但也从投资人口中听到这样的江湖传说。当年是千军万马做抗体药，如今是千军万马做ADC，甚至感觉后者还要更多些。
不过，ADC的差异化比PD-1大很多，如果PD-1几十家同时做就一个靶点，现在做ADC可以做几十个靶点，每个靶点还有多样性，每家药企ADC的payload或者技术不同，数据就会不同，所以短期内ADC重蹈PD-1覆辙的可能性不大。
虽然不会即刻成为下一个PD-1，ADC领域内的泡沫也在逐渐堆砌。当靶点且还有“内卷”空间时，适应症的空间正在被挤压得越来愈小。
“讲到差异化，归根到底是临床中的差异化，但现在已经上市的ADC的适应症已经重叠起来了，”陈松之表示，对于晚入局ADC的Biotech，如果做临床的时间区间距离一些已经上市主流适应症越远，在临床中做出优效性的压力就越大、可能也越小。即使在临床试验中做出了优效性，相比AZ、罗氏这样的大药厂，市场开发也是非常难做。
前几年，中国的药企做ADC的并不多，如今已经进阶到药企没有ADC就“没法看”的状态。国外需求很大，国内已经变现的药企不少，“得益于”中国药企强大的化工能力，泡沫就被快速催生出来，“很多药企觉得ADC成效性高，似乎也不难做，无非就是把大分子小分子捏在一块就好了。”
一些药企开始加速度，自己有抗体的就用自家抗体，没有抗体的就去找性价比高的抗体“直接拿”，然后再去做一些Linker，越快越好，甚至希望做到临床前就能赶紧把管线卖出去。
很多资本已经涌入，甚至有投资机构直接找到陈松之，希望利用他团队的技术攒局，迅速做出一个立等可取的ADC，然后转手卖掉，花几千万美元，赚个几亿甚至过十亿美元。
风险是显而易见的，一方面，这种凑数的临床前研究做出的成果，可能在临床中会出现问题。另一方面，千里马常有，而伯乐不常有，即便赶工做出来一个速成版的ADC，未必就有跨国药企等在管线后面伸手买。
还有一个风险在于，没有人能真正预估最终排队上市的ADC有多少。中国药企很多在研管线都掩藏在冰山之下，各自都不知道彼此做什么。现在的账算得再好，可能两年后就是另一幅光景，尤其由于信息不对等，等一些药企喜滋滋觉得占据优越性的时候，可能同行们和它阶段差不多，甚至超过它很远了。
“现状是一大波人做ADC，前赶后赶，不管是有资源还是没资源的，公司大的像恒瑞公司，小的像一些小Biotech，最后总像一个一股浪潮一样，一波ADC开始进入IND，”当ADC的每月的报批速度越来越高，到一定峰值的时候，监管机构可能有所行动，报批的门槛会抬高。
无论是政策还是市场的倒逼，国外的需求都不会无止境向国内的ADC倾斜，“如今有些投资人一朝被蛇咬十年怕井绳，听到是做HER2的话，已经会说不碰了。”
来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）
撰稿 | 郑洁
责任编辑 | 八角
内容来源：药智网
责任编辑：胡静 审核人：何发
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