药物开发管线中的“羊群效应“，如何破万卷？

张虎 2023-05-15

近年来制药界取得了一些具有里程碑意义的治疗成功，例如开发靶向 PD1 或 PDL1 的抗体和免疫肿瘤学中靶向 CD19 的细胞疗法。于此同时，研究也发现围绕部分疗法的生物制药管道具有羊群效应。尽管这些方法通常被证明是高度有效的，但尚不清楚对后期进入资产的增量投资是否代表了生物制药研发 (R&D) 资源的有效利用，包括预期的患者获益和商业成功。

本研究显示，随着时间的推移，在积极的临床开发下，每个靶点的资产数量有了显著的增加。2000年，每个积极研究的靶点平均有3个资产，2022年达到每个积极研究的靶点有7个资产，增加近一倍多。这一趋势对于与肿瘤相关的靶点尤其明显，2022年每个积极研究的靶点达到9个资产，高于2000年的1.8个，增加了5倍以上。因此，临床开发中的资产数量超过了靶点数量，尤其是在肿瘤学方面，资产数量每年增长7.6%，但靶点数量每年仅增长3.4%。

图1|每个靶点的资产数量趋势

羊群效应的加强是整个研发管线的广泛趋势，尤其在最常关注的靶点十分突出。从2000年到2020年，最活跃的TOP5靶点相关资产增加了4.7倍，同时活跃靶点的数量也在不断增加。

为了了解大型制药公司在这一趋势中的作用，我们评估了十大制药公司围绕靶点羊群效应的活动程度。分析显示2000年，这些公司产品线中平均16%的资产是针对表现出显著“羊群效应“（定义为每个靶点超过5个资产）的靶点。而所有公司为9%。2020年，排名前十的制药公司相应的比例增加到68%，而所有公司为30%。

图2|公司与相关疾病的靶点羊群效应趋势

细胞和基因治疗平台的进步导致了几种单基因疾病潜在治愈性疗法的开发。这类疾病也观察到羊群效应，9种单基因疾病在临床开发中有10种或10种以上的资产。其中许多疾病的患病率非常低，因此充分招募这9种疾病中的3种——地中海贫血、杜氏肌营养不良和亨廷顿病——的所有积极研究将需要纳入超过10%的当前美国患者人群。考虑到试验入组和排除标准的局限性，表明在入组足够的某些罕见疾病患者方面可能存在更大的挑战。

图3|TOP10活跃靶点

洞察分析

目前观察到的“羊群效应“可能与几个因素有关，可能扩大针对特定靶点开发的资产数量的因素包括：

模式进步，旨在为经过充分验证的靶标创造最佳资产；

开发新的细胞和基因治疗平台技术，主要追求经过充分验证的生物靶标，作为降低核心技术风险的策略；

联合疗法的增加，尤其是免疫肿瘤学，大公司不希望依赖另一家公司的‘骨干’药物，而是选择开发自己的，不一定是为了将其差异化；

扩大“fast-follower”产品线，其中商业化战略可能包括针对特定地区或低成本的方法，或计划将较低的市场份额作为后期进入者，由于首创药物的风险降低，通过较低的研发成本进行补偿。

同时，在羊群效应中也具有细微区别，在许多情况下，似乎不太可能继续投资于拥挤靶点的资产。例如，开发下一个 PD1 或 PDL1 靶向抗体，鉴于有8种已经获得 FDA 批准，还有约60种其他药物处于临床开发阶段——除非有明确的理由预期显著的治疗差异，和/或新的治疗方法，例如激动作用，可能解决一组不同的疾病。然而，有多个例子表明，first-in-class治疗后来被相同模式（如小分子 BTK 抑制剂）或新模式（如 HER2 靶向抗体-药物偶联物）的差异化资产取代。

根据这些发现，制药公司应考虑以下因素：

资产组合的组成和优先次序；即羊群效应程度和成为first-in-class的潜力方面，在不同类型的资产或靶点之间取得正确的平衡；

研发业务流程；即在试验设计和业务能力日益成为保持竞争优势的关键的环境中，加速开发时间表；

差异化和预期的治疗获益；这是一个很高的标准，特别是在具有群效应程度高的靶点中，可能会遇到各种挑战，如临床试验入组；

生物机制的新颖性；即评价对传统基础研究学术伙伴关系的投资水平，或人工智能指导的靶点发现等新颖方法；

导致靶点空间受限的潜在挑战；即评估投资水平（或伙伴关系），解决交叉挑战，如解锁递送至额外组织或特定细胞内空间，以及解决免疫抑制性肿瘤微环境，阻碍实体瘤的细胞治疗。

参考文献：

Herding in the drug development pipeline (nature.com)

内容来源：生物制药小编
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