药厂质量人必需搞明白的那些质量管理知识

我又何尝饶过岁月 2023-05-12

质量管理体系（QMS)、质量保证体系（QAS)、质量体系（QS)和药品质量体系（PQS)是药品生产企业常听到的术语，可能被理解为相互等同或者CGMP的代名词。

虽然ISO9000系列质量管理体系标准不属于GMP范畴，但作为世界质量管理体系标准，对制药企业有着不可忽略的影响。这是因为：

①国际组织和药品监管机构都将ISO质量管理体系的核心理念融于药品监管科学之中；

②熟悉本书的读者或许注意到本分册第1版中引入了ISO9000和9001前版本内容，而ISO9000系列最新版（2015版）较之前诸版本做了相对较大的改进；

③资料显示，全球已有超百万家企业和机构通过ISO9001认证，我国通过认证的企业和机构约占世界认证总量的1/3,其中包括部分制药企业，或者制药企业外部合作的伙伴或设备设施及物料的供应商。

世界标准化组织于1987年最早发布了ISO9000系列质量管理体系标准，最新版为ISO9001:2015,突出了“过程方法”“PDCA循环”“基于风险的思维”的理念和以下几项质量管理的原则：

1.以顾客为关注焦点。了解顾客对当今和未来的需求，满足和超越顾客的期望；

2.领导作用。制定一个明确的发展方向和目标，领导全体员工努力实现其目标；

3.全员积极参与。充分发挥员工的创造力；

4.过程方法。基于风险和“计划一实施一检查一行动管理，最大可能捕捉机遇、降低负面影响、及时调整执行中对原计划和目标的漂移和偏离；改进。以此作为企业持之以恒的目标；

5.循证决策。基于事实、数据的决策制定；

6.关系管理，与外部利益相关方合作共赢。

药品质量管理的发展历程是与质量管理的整体水平不断提高分不开的。回顾药品生产质量管理的发展历史，大致可以概括为以下三个阶段:

第一阶段：质量检验阶段:对最终产品的质量检验是历史袭下来的传统做法。仅对产品质量实行事后把关，从统计学的角度来看，无法全部剔除产品中的次品或废品，从而达到从根本上确保患者用药的质量和安全目标，并且造成大量的人力和物力资源的浪费。因此，质量检验阶段只是药品质量管理的初级阶段。

第二阶段：质量保证阶段:自20世纪中叶，产品质量的管理从单纯的产品最终检验合格，扩展到对产品生产全过程的控制管理，包括对生产所使用的厂房、设备和物料的管理，生产过程中的工艺监测和产品放行、储存和运输过程的管理。美国FDA在1963年颁布的世界首部GMP，以法律的形式规定了美国制药企业和进入美国市场的药品生产商在生产过程中所需遵守的行为准则。制药企业设立质量部门和客户服务部门，以保证产品满足法律监管和患者对产品质量的要求。

自美国FDA颁布药品生产GMP法规后，欧洲理事会(原欧洲经济共同体European Council Directive)于1965年颁布了第65/65/EEC号法令，设立了当今欧盟GMP的基础。世界卫生组织(WHO)于1968年发布了首版GMP，在1969年世界卫生大会通过，成为国际贸易药品质量签证体系的主体核心内容。

目前我国正在申请加入的药品检查合作计划(PIC/S)的前身“药品检查公约组织(The Pharmaceutical Inspection Convention，PIC，在1972年根据WHO颁布的GMP制定了PICGMP基础标准指南。自1989年欧洲共同体开始颁布GMP以及PIC/S作为PIC组织的延伸，于1995年成立后，PIC/S和欧盟在保持“实际内容”一致的基础上，各自发布独立版本的GMP。PIC/S在2022年2月1日生效的新版《人用药品GMP指南》中就“实际内容一致”做了具体说明，主要是由于考虑到非欧盟成员国的需求，在PIC/SGMP指南中不涵盖涉及欧盟法律的内容，在个别术语的命名和使用上不同于欧盟GMP。我国首部行业性GMP于1982年由中国医药工业公司颁布，原卫生部在1988年颁布了我国的第一版GMP。

为进一步实现我国药品监管的科学化、法制化和国际化，GMP于2011年1月17日发布，同年3月1日起施行，开创了我国药品监管的新纪元。GMP第一章总则明确制药“企业应当建立药品质量管理体系”，标志着我国对药品质量管理已进入了体系化监管的阶段。

第三阶段质量体系化管理阶段：降低人为错误风险、关注对操作人员资质确认和培训、强化对流程和文档管理以及加大在质量部门的投入，在很大程度上提高了企业对药品质量的把控，但要从根本上保证药品的质量，还需要充分认识到药品质量的关键在于产品开发、研制、设计的科学性，对物料、设备、工艺在实际生产环境中和随时间可能发生变异的识别和控制的及时性，对产品检验从取样、检测方法至数据处理中不确定因素的判断、把控的合理性，以及产品全生命周期参与人员的质量素质、专业基本知识、技能掌握与需求的符合性。而实现这一切的基础在于企业最高管理者对质量的承诺和兑现、对企业机构和质量部门管理机制设置的有效性、资源配置的合理性和企业各级管理层对质量管理体系运行的实效性的重视和管理。

“质量管理体系”的理念始于世界标准化组织1987年发布的ISO9000系列质量管理体系标准，其在发布后至今的30多年间先后进行了四次修订，即ISO9000:1994、2000、2008和2015年版。美国FDA在2002年宣布了FDA“二十一世纪药品现行GMP(CGMP)监管新举措”的行动计划。两年后美国FDA在研究报告中阐述了一个基于质量体系和风险管理、以科学为基础、涵盖药品全生命周期的CGMP法规监管框架。2006年9月，美国FDA结合ISO的质量管理理念、其他监管机构的监管经验和质量管理学术研究成果，正式发布了《行业质量体系与药品CGMP法规指南》，帮助药品生产企业建立一个先进的质量体系和基于科学、风险的管理方法，以达到实现CGMP合规的要求。ICH基于ISO的质量管理体系理念，融合GMP、ICH《Q8药品研发》和《Q9质量风险管理》，于2008年发布了ICH《Q10药品质量体系》，提出了一个自产品研发、技术转移、商业化生产直至产品终止的全生命周期的药品质量体系模型，突出强调了药品质量在后期生产中对研发阶段获得的知识的依赖性，基于科学认知和风险的评判，对生产工艺的表现、药品质量的管理持续性改进的重要性。

“质量保证体系”是欧盟委员会在第2003/94/EC号法令中提出的并由此写入欧盟GMP，要求各成员国的制药企业建立“必须包括管理层在内的、管理者主动参与的质量保证体系”。提示读者关注的是，欧盟在2013年施行的新版GMP中已将“质量保证体系”修订为“药品质量体系”，意在理念和文字表达上与ICH《Q10药品质量体系》保持一致。GMP在“第二章质量管理”“第二节质量保证”第八条中规定：“质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统。”量保证系统应当确保：

(一）药品的设计与研发体现本规范的要求；

(二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；

(三）管理职责明确；

(四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

(五）中间产品得到有效控制；

(六）确认、验证的实施；

(七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

(八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；

(九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

(十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

“质量体系”模型是美国FDA在2006年9月发布的《行业质量体系与药品cGMP法规指南》中提出的，这一模型将ISO基于科学和风险管理原则用于指导产品质量标准的建立，生产过程偏差的调查、CAPA尺度的把控等药品cGMP生产活动，以帮助药品生产企业实现“将质量建立于产品之中”的cGMP要求

美国FDA将其“质量体系”模型概括为六大体系和四个方面。

六大体系包括：质量体系，厂房设施与设备体系，实验室控制体系，物料体系，包装和标签体系和生产体系。

四个方面：

(1)管理层职责。建立有效的管理机制和符合自身需求的质量体系；制定质量方针和相应的质量目标和计划；定期评估和提升体系的有效性。

(2)资源配置。合理配置厂房、设备和人力资源；持续关注对员工质量意识和职业技能的培养；把控与外部合作的合规性。

(3)生产运行。设计、记录和优化产品和工艺建立的过程，监测工艺表现和关注物料对生产过程的影响；科学、合理、及时地完成偏差处理。

(4)分析评估。收集、分析产品和生产数据、产品质量和工艺变化趋势；建立有效的内部审查机制，及时发现问题，运用风险管理的方法解决问题；制定有效的预防措施，最大可能地避免重大隐患的发生；坚持持续性改进和优化。

“药品质量体系”模是ICH在2008年发布的第十个制药行业质量指南《Q10药品质量体系》中提出的。ICHQ10吸收了ISO质量管理体系的理念，融合了GMP法规和ICH《Q8药品研发》与《Q9质量风险管理》的相关内容，尤其是将ICHQ9中提出的“药品生命周期”的理念细化为药品研发、技术转移、商业化生产、产品终止四个阶段，强调药品生产质量对研发知识的依赖性和持续性创新与改进的重要性ICHQ10突出了管理层对质量承诺的要求和保证药品质量体系运行有效性所负有的职责；提出工艺表现和产品质量监控、纠正和预防措施、变更管理和管理评审为构成药品质量体系的四大要素；确立了知识和质量风险管理是药品质量体系得以落地和实施的两个必要的支撑条件。

内容来源：制药人职场加油站
责任编辑：胡静审核人：何发

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