浅谈原料药生产洁净区环境管控实践

2023-02-09

原料药作为一种特殊商品，其质量管理具有特殊性，如何平衡执行力与持续改进，如何在满足标准要求的前提下实现卓越，对企业的管理者来说是一项新的课题。本文结合实际工作，整理总结原料药洁净区环境管控的程度，以期帮助同行更好的理解相关法规，仅供同行交流，不代表所在公司观点。

原料药作为制剂中的有效成分，对制剂的安全性和有效性起着决定性的作用，因此不管是在我国，还是在欧美发达国家，甚至于在原料药制造大国印度，原料药的生产质量管理要求一直都是参照制剂的要求进行管控。同样，洁净区的管控也是照搬制剂企业的管控要求。在原料药企业飞速发展的近几年，由于各类检查人员的认知不统一，检查的尺度不统一，作为原料药生产企业的质量管理人员，有时会受困于如何把握这个度的问题。

从特性上来看，原料药分为无菌原料药和非无菌原料药，无菌原料药需要比较严格的生产环境条件，这一点在行业内应该是能达到共识的，也不会有企业老板或者负责人敢对无菌原料药的生产环境降低要求。那么对于非无菌原料药呢？标准太严，企业运营成本就高，标准太松，又会被客户挑战，被监管部门挑战。所以太严或者太松，对于企业来说都不能接受，那么到底应该如何管控？该参考哪些标准呢？

根据中国的《药品生产质量管理规范》（即GMP）的规定，药品生产需要在时宜的环境中进行，并且GMP原料药附录部分对于原料药生产环境也给出了指导原则，规定非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。也就是说需要控制生产环境的温湿度、压差以及悬浮粒子等。

ICHQ7规定，应当根据需要，配制足够的通风、空气过滤和排气系统，应视生产步骤的要求，设置包括控制气压、微生物、灰尘、湿度和温度的设备。这里规定的就比较灵活，让企业根据风险分析，自行评估需要配制什么样的环境控制设备，以及生产环境需要控制到什么水准。只要你最终出来的原料药产品符合安全、有效、质量可控即可。

我们知道，产品的储存温湿度可以根据稳定性实验数据获得，那么生产环境的温湿度如何控制呢？为了控制成本，原料药生产企业一般控制温湿度也只是控制产品最终成型的步骤（即内包装前一步），要求产品暴露的环境尽量和产品的储存温湿度相一致，比如产品贮存温度要求是阴凉，该区域的环境就按照阴凉的标准设置，同时也要考虑操作人员的舒适性，比如在冬季，环境温度较低时，甚至达到零下，如果不采取温控措施的话，操作员工必定会感到不舒适，就不能保证产品持续稳定的生产。这里面还有一个问题，就是不同国家对温度的定义不同，企业可以根据产品销售市场的不同，选择合适的控制温度，以下列举了常见国家对常见温度的定义：

同样，对于湿度，既要考虑产品的特性，如吸湿性，也要考虑人员的舒适性。笔者所在的公司曾生产的某原料药因吸湿性较强，稍有不慎，产品水分就超标，产品检验不合格导致报废的情况时有发生，研发部门就要求将生产环境相对湿度控制在30%RH以下，果然产品合格率立马就提升了，但由于湿度较低，员工在操作过程中难免有抓挠身体的情况，再加上穿戴不符合要求，最终接连发生几起因外来物导致的客诉投诉。同样，环境湿度亦不可过大，否则产品可能产生霉变，据某研究机构研究结论，当药品暴露在环境湿度80%RH条件下一段时间后，不论环境温度高低，药品储存过程中后均会发霉。

对于压差，一般的要求是相同洁净等级的不同操作功能间压差在5Pa以上，不同洁净等级的功能间压差在10Pa以上。这个要求在监督部门和生产企业间应该都是能达到共识的，但根据经验，空调实际运行过程中，大部分企业都是在产品生产间歇期，关闭空调系统，待生产开始前再打开空调系统，这时就会发现某两个功能间之间的压差不符合要求，在排除过滤器破损和堵塞的情况下，无法确定总送风量是否需要增加时，可以尝试调整回风口的大小，从而达到增加压差的目的，但因调整某个区域的压差，可能对其他功能间之间的压差产生影响，一般按洁净度从高到低逐级调整。另外，对于洁净区内的门的开向，也遇到一个很有意思的事，在和某新建企业的品质人员交流的时候，对方提到他们遇到一个难题，就是洁净区压差调整到符合要求后，发现过几天又变差了，经过实地参观，发现他们的洁净区内房间的门设计的有问题，是从高压朝低压房间方向开，从而导致门经常会被压差挤压，关不严实，这样不仅仅是压差不足的问题了，还有可能造成交叉污染。

对于悬浮粒子，其为评判生产环境是否为洁净区，以及洁净区等级的关键指标，一般企业都会按照规定的频次进行测试，检查时也是必看项目。按照D级（相当于ISO 8级）洁净区要求进行控制，即如下表格，测试方法一般参照ISO14644-1标准。