精神病药物或可用于二型糖尿病

2023-01-17

近年来，随着我国肥胖人口的不断增多，二型糖尿病的需求也变得越来越大。

虽说“神药”二甲双胍是这些二型糖尿病最常用的治疗药物之一，但大约15%的患者不能服用。而另一种治疗方法——胰岛素促分泌素则对晚期患者并不有效。因此寻找一种可能具有一定作用的潜在疗法或联用疗法相当重要。

然而，近年来，开发一款新药的成本并不便宜，而且一些新药的定价也不便宜，例如，之前批准的CD3单抗价格昂贵，也因此，不少利用新技术进行老药新用也被提上了日程。

研究人员首先从机理出发，他们观察到骨骼肌琥珀酰辅酶a:3-酮酸辅酶a转移酶(SCOT)活性(这是一种酮氧化的限速酶)的升高是导致以肥胖和T2D为特征的高血糖症的诱因。

利用这一机理，他们开始寻找可能与SCOT发生潜在相互作用的药物，并最终找到了一类抗精神病老药——二苯基丁基哌啶或称DPBPs。

发现过程

此类药物的作用机理与吩噻嗪类的作用机理类似，但除了吩噻嗪类所具有的中枢多巴胺能神经抑制作用（是一种多巴胺受体2拮抗剂）之外还有钙离子通道的抑制作用。此外由于此类药物吸收分布代谢过程周期较长，因此其口服的作用时间很长，是一类长效口服抗精神分裂药物。

从结合模式中确定二苯基丁基哌啶类药物可能与SCOT发生潜在相互作用后，研究人员通过在雄性肥胖小鼠中采取了三种药物进行治疗，结果发现，三种二苯基丁基哌啶类药物——匹莫齐特、五氟利多和氟司必林，都改善了肥胖小鼠的血糖稳态。（如下图所示）

有趣的是，研究人员还采取了另外一种多巴胺受体2拮抗剂鲁拉西酮进行急性或慢性治疗，却没有降糖作用。这表明，DPBP介导的肥胖诱导的高血糖症的缓解完全依赖于DPBPs抑制SCOT的能力。（如下图所示）

总结

由于DPBPs在人类中似乎相对安全，之前已被批准用于治疗精神分裂症/精神病。虽然如果具体使用上海需要仔细监测循环中的酮，这类药物还是可能有助于重新用于治疗二型糖尿病的。

参考文献：

Seyed Amirhossein Tabatabaei Dakhili, Amanda A. Greenwell, Kunyan Yang, Rabih Abou Farraj, Christina T. Saed, Keshav Gopal, Jordan S.F. Chan, Jadin J. Chahade, Farah Eaton, Crystal Lee, Carlos A. Velázquez-Martínez, Peter A. Crawford, J.N. Mark Glover, Rami Al Batran, John R. Ussher; The Antipsychotic Dopamine 2 Receptor Antagonist Diphenylbutylpiperidines Improve Glycemia in Experimental Obesity by Inhibiting Succinyl-CoA:3-Ketoacid CoA Transferase. Diabetes 1 January 2023; 72 (1): 126–134. https://doi.org/10.2337/db22-0221

精神病药物或可用于二型糖尿病

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