具体是哪些物料的什么变化，容易导致西林瓶破裂？

冻干产品添加的常用辅料包含：甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖等

我们对不同辅料，装在西林瓶中模仿冻干工艺进行“冻融”实验：板层冷却到-40℃，然后加热到室温；

部分样品西林瓶发生破裂，数据如下：

表（一）：相同西林瓶装载不同物料进行冻融实验，西林瓶破裂情况

*DP为包含5%甘露醇及其他辅料的成品药；

由表（一）可以看出，含有甘露醇的样品，在实验过程中西林瓶发生了高比例破裂；

• 因为DP除了包含5%的甘露醇，还包含其他辅料，我们对DP用DSC设备进行单独的热分析，得到如下图谱：

图（一）：DP样品不同成分下的DSC图谱

A：包含了完整辅料体系的DP(成品药)

B：DP的缓冲溶液，无API

C：DP缓冲溶液，去除甘露醇

        A、B两种溶液均包含甘露醇，在-22℃左右出现放热峰

• 不同成分溶液DSC图谱

图（二）：不同成分溶液DSC图谱

（A）5% (w/v) 甘露醇溶液，(B) 5% (w/v)山梨醇，(C) 9.4% (w/v)蔗糖，(D) 9.4% (w/v)海藻糖，(E)配方缓冲液中没有这些糖

A样品5%（w/v)甘露醇溶液在上图（二）中-23.56℃出现放热峰，再看表二西林瓶破裂时的温度。基本对应。

表（二）5%甘露醇溶液西林瓶破裂时的温度

除了甘露醇，是否有其他溶质也可能导致西林瓶的破裂？

我们来看一个针对NACL、蔗糖溶质的研究：

实验设备：DSC、冻干机、应变计

实验条件：板层温度从室温降至-55℃

图（三）3% w/v蔗糖溶液样品，升降温条件下应力变化

• 在-30℃到-50℃范围应力开始迅速下降；

  
  

• 应力下降意味着：西林瓶体积收缩程度＜内容物体积收缩程度；

  
  

• 蔗糖玻璃态转变温度Tg’为-32℃，低于此温度蔗糖为玻璃态，其表现与固体样品一致；

  
  

• 玻璃态转变温度（-32℃）和图（三）随着温度降低，体积收缩从而导致应力降低的表现一致；

  
  

• -50℃到-30℃的升温阶段，玻璃态样品体积膨胀应力增大；

  
  

• 膨胀应力始终低于50 me (mm/m)。

图（四）0.50 M NaCl 和 3% w/v 蔗糖溶液，升降温条件下应力变化

• -40℃到-50℃降温阶段，应力缓慢下降（体积产生了一定收缩）；

  
  

• -50℃到-40℃的升温阶段，应力大幅上升；

  
  

• 应力上升数据达到250 me (mm/m)以上（纯蔗糖溶液应力数值为50 me (mm/m)以内）；

  
  

• 未公布的研究数据显示，应力达到大于350 me (mm/m)则西林瓶会发生破裂。

另外磷酸二氢钠在一次干燥升温过程中的结晶也会导致安瓿瓶破损；

对于任何亚稳态系统，当赋形剂以及和无定形物质关联的水在初始冷冻后结晶时，都可能造成西林瓶承受的应力变化从而带来潜在破裂的可能；

此类原因引起的西林瓶破裂，都可以通过在预冻阶段选择合适的退火温度和退火时间进行消除。

那么再补充一个实验数据，来分别看一下温度变化和溶液膨胀对西林瓶破裂的影响：

图（一）  

室温到-18℃冰箱，保持6小时后灌水西林瓶破裂模式

• 图一所示的断裂模式包括单个垂直侧壁断裂，断裂起源于下部侧壁区域的外部玻璃表面，与膨胀冰产生的拉伸应力与砂纸磨损造成的表面损伤的叠加一致。

  
  

• 这种断裂模式与冻干过程中西林瓶破裂原因分析及解决方案（一）所示的在冻干过程中最常见的断裂类型上观察到的典型断裂模式相同。

图（二）

从烤箱到水浴，西林瓶破裂模式

• 图二所示西林瓶，破裂模式非常复杂；
  

  
  

• 断裂式样为侧壁和瓶底区域产生许多弯曲裂纹；

  
  

• 此断裂模式和由于玻璃内外表面热梯度导致的破裂模式一致；

  
  

• 这种断裂模式和我们在冻干产品生产中所遇到的西林瓶断裂模式不大相同；

  
  

图（三）

液氮浸入西林瓶破裂模式

• 图三所示破裂，没有装水的西林瓶没有一个发生此破裂。
  

  
  

• 装水的西林瓶在浸入液氮约1分钟时，也就是西林瓶内外温差最大时没有发生破裂；

  
  

• 在西林瓶浸入2分钟时，也就是水发生结冰的时候发生破裂。

  
  

由此可见，冻干过程中引起西林瓶破裂的不是温差而是水结冰时膨胀所产生的向外的力所导致。

综上所述：

• 冻干过程中的西林瓶破裂，主要是由于冷冻药品产生的向外膨胀力所导致的，而不是由于温度梯度；

  
  

• 西林瓶所使用玻璃的类型，不大可能对冻干过程中西林瓶的破损产生显著影响；

  
  

• 但是因为实际生产过程中，西林瓶在生产、运输、清洗、灌装过程中可能产生外壁的划伤从而导致玻璃强度降低。此时结合产品膨胀所产生的向外的力，共同导致了西林瓶的破裂。

撰稿人 | 康瑜

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发