临床获益，到底是什么

药怪站住 2022-12-11

当我们在说临床价值时，在谈什么 Impower110奠定阿替利珠单抗单药用于晚期一线PD-L1高表达NSCLC治疗地位，相比含铂双药化疗，阿替利珠单抗可以显著延长患者总生存，类似地，Keynote-024/Keynote-042分别奠定帕博利珠单抗单药PD-L1阳性NSCLC治疗地位。

一系列PD-（L）1抑制剂参与的肺癌注册III期成功后，彻底改写了转移性NSCLC治疗路径。基因驱动阳性的使用靶向药，如EAR（EGFR、ALK、ROS1）阳性、KRAS V600E突变，以及近年发展很快Ret融合、Met过表达和跳突、NTRK融合、EGFR-20ins、HER-2突变抑等，有靶打靶；基因驱动阴性的使用免疫药，根据PD-L1表达高低，三分治疗，高表达推荐免疫单药，中低表达则使用”免疫＋chemo”治疗策略。

每一个建立好benchmark的市场里（有限的蛋糕里），至少有3-5家，甚至更多的竞争者来瓜分蚕食，尤其针对国内市场。顺势思考治疗前移可进一步开疆扩土，比速度，让免疫或者靶向从晚期移步早期，靶向药奥希替尼的ADAURA开辟了可切除EGFR突变阳性NSCLC辅助市场，国产埃克替尼Evidence紧随其后，后面还会有EGFR抑制剂用于新辅助及其它靶点靶向药围术期研究。

免疫药，Impower-010、Checkmate-816、Keynote-091相继在辅助、新辅助中取得成功，在往后便是成堆的免疫围术期III期研究排队释放结果。晚期患者也抓住了，早期患者也抓住了，老药新用（新组合）成了打败现有标准治疗或解决耐药的希望，于是乎，有了“免疫＋抗血管”，“免疫＋抗血管＋化疗”，无法忽视的还有双免，但是目前的双免，无论是含CTLA-4/Tigit或LAG-3都必须以PD-L1为backbone，只要backbone不变，改变将十分有限，很遗憾，试图打败PD-1抑制剂建立起的肺癌市场都没能成功，先有Leap-007的败仗，后有罗氏Tigit的折戟，不得不承认，我们遇到了新的瓶颈，市场不再像开始描述般诱人。

既然从头（立项、药学研发）遇到了困难，以始为终，回归“临床价值“可能带来不一样的思考，现有的治疗模式适用于所有的患者么？换句话说，所有患者都能被归类进现有的治疗路径么？答案不言而喻，我们只是理想化、简单化真实临床诊疗，实际要比这复杂的多，有肿瘤靠近大血管或出血风险高的不适合抗血管治疗，有年龄太大/体能状况很差的不适合双药化疗治疗，有潜在irAE风险高的人不适合免疫治疗…

切实思考每一部分患者的诊疗路径，从患者端深入，切实抓住痛点和需求，进行开发，更有价值。以今年ESMO LBA11为例，诠释我眼中的“临床价值“，这项研究里没有新药，也没有新组合，但正面回复并解决了切实存在的问题，这便是临床研究的魅力。

在真实临床实践中≥40%的NSCLC患者体力状态评分≥2伴或不伴其它合并症，导致他们无法耐受包括但不限于含铂化疗（PDC）的大部分一线治疗方案。怎么办？

IPSOS是一项随机、全球、开放标签III起研究，探索相比单药化疗，阿替利珠单抗单用于不适合接受PDC治疗基因驱动阴性局部晚期或晚期NSCLC的疗效和安全性，主要终点为OS，次要终点为OS率，ORR、PFS、DoR、及PD-L1阳性人群的PFS和OS。

有人问这项研究和既往免疫单药有何区别？本研究不在用PD-L1表达限制入组，而是从铂耐受或铂不耐受角度进行划分，同时可间接回答了免疫单药用于PD-L1阴性NSCLC疗效，是否胜过单药化疗，切出另一个市场。

结果显示，共453例受试者参与随机化，阿替利珠单抗组302例，化疗组151例，中位年龄75岁，≥80岁占比31%，男性占比72%，PS≥2占比83%。截至2022.04.30，中位随访41个月时，相比化疗，阿替利珠单抗可显著改善总生存（10.3 vs 9.2），降低22%死亡风险，各亚组表现出一致、相似的获益（PD-L1表达高低、组织学类型），2年OS率翻倍（24.3% vs 12.4%）,mDoR翻倍（14.0 vs 7.8）,ORR（16.9% vs 7.9%）,mPFS（4.2 vs 4.0）。

安全性角度看，阿替利珠单抗组3-4级TRAE发生率更低（16.3% vs 33.3%）,5级TRAE发生率更低（1.0% vs 2.7%），显著改善胸痛导致的TTCD（HR=0.51）,有意义的改善患者食欲减退及咳嗽等症状。